АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ, способ получения оптически активных соединение; осуществляют с помощью реакций, в результате которых в молекуле исходного оптически неактивного соединения возникает хиральный элемент, главным образом асимметрический атом углерода (отсюда название), при этом в продуктах реакции оптический изомеры (энантиомеры) содержатся в неравных кол-вах. В качестве исходных в-в используют прохиральные соединения, т.е. такие, молекулы которых могут быть превращены в хиральные при замене лишь одного атома или одной группы атомов. Иногда под АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс. понимают возникновение нового хирального фрагмента в молекуле, уже имеющей элемент хиральности (см. Стереоселективный синтез).

Достигается АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. благодаря участию в нем асимметризующего агента, в зависимости от типа которого различают частичный и абсолютный АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс. Первый осуществляют с помощью вспомогат. оптически активных органическое веществ, второй - под действием асимметрич. физических фактора, например при использовании в реакциях энантиоморфных кристаллов в качестве носителей катализаторов.

Эффективность АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс. оценивается оптический выходом (в %), который равен отношению величины оптический вращения продукта реакции к величине оптический вращения целевого оптически чистого вещества, или по энантиомерной чистоте. Последняя характеризует состав оптически активного вещества и равна (в %) 100(R - S)/(R + S), где R и S - доли энантиомеров, определяемые с помощью газо-жидкостной хроматографии, ЯМР-спектроскопии и др. методами.

Идею АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. впервые высказал Э. Фишер в 1894, а первые синтезы осуществили в нач. 20 в. В. Марквальд и АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ Мак-Кензи. Оптич. выходы, однако, долгое время оставались очень небольшими. Сейчас АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. - реальный путь получения оптически активных веществ.

Частичный асимметрический синтез. Обычно для проведения АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. осуществляют реакцию вспомогат. оптически активного вещества с исходным прохиралъным соединение либо со вторым компонентом реакции - реагентом (например, магнийорганическое соединение), в результате чего хиральный фрагмент молекулы вспомогат. вещества входит соответственно в молекулу исходного соединения или реагента. Если хиральный фрагмент молекулы вспомогат. вещества войдет в состав исходного прохирального соединение, то в результате А. с. образуются неравные кол-ва диастереомеров (диастереоселективный синтез), так как молекулы полученного соединения будут содержать два хиральных элемента. Для получения оптический изомера проводят отщепление хирального фрагмента молекулы вспомогат. вещества от молекул диастереомеров. Будучи введенным в молекулу реагента, хиральный фрагмент молекулы вспомогат. вещества может и не войти в состав продукта реакции, а лишь содействовать образованию избытка одного из энантиомеров. Такой АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. называют энантиоселективным. Осуществлены и др. виды энантиоселективных синтезов - превращения в присутствии оптически активных растворителей, а также гомог. и гетерог. катализаторов (асимметрич. катализ).

Объяснение механизма частичного АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. основано на представлении о возможности образования диастереомерных переходных состояний с различные энергиями. Реакция направляется преимущественно по энергетически более выгодному пути. При этом для получения высокого оптический выхода достаточно небольших различий в энергиях переходных состояний. Так, если разница между энергиями составляет ок. 11 кДж/моль, оптический выход достигает 98%. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс. оптически активных спиртов часто осуществляют восстановлением карбонильных соединение с помощью хиральных комплексов, образующихся при взаимодействии Li[AlH₄] или Na[BH₄] с оптически активными диаминами, аминоспиртами, диолами, углеводами [например, с N-метилэфедрином, 1,4-бис-(диметиламино)-2,3-бутандиолом]. Так, алюмогидридный комплекс ( — )-N-метилэфедрина и N-этиланилина восстанавливает карбонильную группу бензальацетона с оптический выходом до 98%. Действием дигидропиридиновых реагентов (формула I, R¹-H или СН₃, R² - алкил; звездочкой обозначен хиральный радикал) осуществлены эффективные асимметрич. реакции восстановления кетогрупп. Высокие оптический выходы достигаются при восстановлении карбонильных групп оптически активными пространственно затрудненными магнийорганическое соединение, например:

Эффективное асимметрич. превращаются карбонильных соединений во вторичные или третичные спирты при действии металлоорганическое соединение достигается также, когда хиральный остаток вспомогат. оптически активного вещества входит в состав субстрата или растворителя. Так, разработан синтез (с оптический выходом до 87%)гидроксикислот (II) действием магний- или литийорганическое соединение на субстраты, в которых группа С=О находится в молекуле оптически активного оксазолипового производного (III):

При взаимодействие бутиллития с бензальдегидом в присутствии хиральной добавки - пролинового производного формулы IV получают бутилфенилкарбинол с оптический выходом 95%.

При алкилировании хиральных енолятов (V) и последующей гидролизе диастереомера (VI) образуются кислоты с оптический выходом до 90%.

Высокие оптический выходы достигаются и в др. реакциях карбонильных соединений, например при альдолъной и кретоновой конденсации. Широко используют в АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. азометины, енамины, енгидразины, например:

Вспомогат. хиральными агентами в этих синтезах служатфенилэтиламин и некоторые др. амины, а также производные пролина; оптический выход до 98%.

Превращ. карбонильной группы подчиняются правилам Прелога и Крама. Правило Прелога связывает конфигурацию вспомогат. оптически активного вещества - спирта, используемого для получения сложных эфировкетокислот, с преимущественной конфигурацией хирального центра, образующегося при диастереоселективных реакциях указанных эфиров (VII) с металлоорганическое соединение или при восстановлении :

В молекуле вспомогательного вещества (оптически активного спирта) R_б, R_cp и R_м -соответственно большой, средний и малый радикалы. Истолкование правила основано на допущении, что молекула эфира имеет плоскую, конформацию с трансоидным расположением групп С=О, R_м заслоняет кетогруппу, a R_б и R_ср не лежат в плоскости молекулы:

В соответствии с правилом Прелога конфигурация образующегося асимметрии, центра определяется направлением подхода к нему заместителя R», который осуществляется со стороны R_ср- меньшего из радикалов, не лежащих в плоскости молекулы. Правило предложено В. Прелогом в 1953.

Правило Крама связывает преимущественную конфигурацию асимметрии, центра, образующегося при диастереоселективных реакциях кетонов формулы VIII, с конфигурацией уже имеющегося в молекуле кетона асимметрии, центра. Кетон реагирует в конформации с трансоидным расположением R_б и группы С=О:

В соответствии с правилом Крама подход заместителя R», как и в слуиае правила Прелога, осуществляется со стороны меньшего из заместителей R_м. Правило Крама применяют для корреляции конфигураций спиртов, образующихся при восстановлении кетонов комплексными гидридами металлов, щелоиными металлами, амальгамой Na, а также при реакциях кетонов с металлоорганическое соединениями. Правило предложено Д. Крамом в 1952.

Разработан ряд АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс.аминокислот, например из альдегидов по реакции Зелинского - Штреккера (с использованием оптически активного амина вместо NH₃) или из хиральных дикетопиперазинов (синтезированных из глицина и хиральных аминокислот):

С помощью АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. осуществлены разнообразные реакции присоединения по связям С=С, например реакция Михаэля, диеновый синтез, аминопалладирование, присоединение литийкупратов LiCuR₂. Высокие оптический выходы (до 100%) достигаются при гидроборировании с помощью моно- или дипинанилборанов (соответственно H₂BR* или HBR₂*), получаемых взаимодействие В₂Н₆ с (-)-пиненом, например:

Эпоксидированием алкенов в присутствии эфиров (+)-винной кислоты и Ti(OAlk)₄ полуиают эпоксиды с оптии. выходом до 90-95%. Во многих АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. хорошими вспомогат. реагентами оказались также сульфоксиды с хиральным атомом S, например:

Примеры АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. в хиральных средах: в холестерин, жидких кристаллах (синтез транс-циклооктена из циклооктилтри-метиламмонийгидроксида), в краун-эфирах, содержащих в молекуле дигидроникотиновый фрагмент.

Важное место в АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс. занимает асимметрии, катализ, при котором асимметризующим агентом является катализатор. Различают след, виды асимметрии, катализа.

1) Межфазный катализ в присутствии оптически активных иетвертииных аммониевых оснований, получаемых из эфедрина, хинина и его аналогов. Однако в различные реакциях (борогидридное восстановление кетонов, получение вицинальных дигалогенидов, циангидринов, сульфоксидов и др.), осуществленных этим способом, достигнуты лишь умеренные оптический выходы.

2) Гетерог. катализ в присутствии металлов, модифицированных оптически активными соединениями. Высокие оптический выходы (до 97%) достигнуты при восстановлении группы С=О метилацетоацетата и ацетилацетона над скелетным Ni, модифицированным (+)-винной кислотой с добавкой NaBr.

3) Гомог. катализ с использованием хиральных родиево-фосфиновых катализаторов - наиболее быстро развивающаяся область АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс. Чаще всего этот способ используют для полунения оптически активных ос-аминокислот гидрированием их предшественников - ациламиноакриловых кислот:

В качестве хиральных лигандов L* применяют дифосфины, для синтеза которых используют (+)-винную кислоту, L-гидроксипролин и др., например:

Результаты гидрирования определяются природой катализатора, строением и конфигурацией гидрируемого вещества (субстрата), растворителем, температурой реакции. Во многие случаях достигается очень высокий оптический выход. Так, асимметрич. гидрированием получено важное лек. ср-во леводопа [( — )-3-(3,4-дигидроксифенил)-b-аланин] с оптический выходом, близким к 100%. С помощью родиево-фосфиновых и др. гомог. хиральных катализаторов проведены также и др. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗс. - реакции Гриньяра и Вюрца, гидросилидирование, гидроформилирование, еновый синтез.

Абсолютный асимметрический синтез осуществляют без участия оптически активного вспомогат. вещества, асимметризующее действие оказывает тот или иной физических фактор. Например, в АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с., в которых носителями для катализатора (металлы, щелочи) служат энантиоморфные кристаллы (главным образом оптически активного кварца), роль асимметризующего агента выполняет кристаллич. решетка носителя. Этим способом осуществлены (хотя и с ничтожными оптический выходами) термодинамически деструкция рацемич. спиртов, изомеризация пропиленоксида, гидрирование рацемич. пинена ифенилкоричной кислоты, цианэтилирование 2-метилциклогексанона. Механизм асимметризующего действия связан с неодинаковой адсорбируемостью энантиомеров на оптически активном кварце.

К абс. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. относятся также процессы под действием света с круговой поляризацией, напр, деструкция производных бром- иазидопропионовой кислот, синтез гелиценовых структур в нематич. жидких кристаллах, синтез (+)-винной кислоты гидроксилированием диэтилового эфира фумаровой кислоты под действием Н₂О₂. Решающее значение для осуществления фотохимический абс. АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. имеет эффект Коттона (см. Хироптические методы), важной особенностью которого является неравенство коэффициент поглощения правого и левого циркулярно-поляризованного света оптический изомерами в области оптически активных полос поглощения (такое явление называют круговым дихроизмом). Иными словами, один энантиомер сильнее поглощает одну компоненту циркулярно-поляризованного света, другой изомер - другую. Если, например, освещать рацемат однородным (правым или левым) циркулярно-поляризованным светом, то один из энантиомеров будет поглощать световой энергии больше, чем другой, и тем самым в большей степени подвергаться химический реакции (например, разложению). Асимметризующее действие циркулярно-поляризованного света наблюдалось также в реакциях присоединения галогенов к триарилметильному радикалу и тринитростильбену.

На границе между АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. и расщеплением рацематов находятся два способа получения оптически активных веществ - кинетическая расщепление и асимметрич. превращения (см. Рацематы). С АСИММЕТРИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ с. их объединяет то, что в этих процессах происходят химический превращения, а с расщеплением рацематов - тот факт, что исходными в-вами являются рацематы.

Химическая энциклопедия. Том 1 >> К списку статей