химический каталог




ФАРМАКОКИНЕТИКА

Автор Химическая энциклопедия г.р. Н.С.Зефиров

ФАРМАКОКИНЕТИКА (от греческого pharmakon - лекарство и kinetikos - приводящий в движение), изучает кинетическая закономерности процессов, происходящих с лек. средством в организме. Осн. фармакокинетическая процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).

Основы ФАРМАКОКИНЕТИКА создавались учеными разных специальностей в различные странах. В 1913 нем. биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной ФАРМАКОКИНЕТИКА для описания метаболизма лек. средств (см. Ферментативных реакций кинетика). Швед, физиолога Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравений при анализе различные способов введения лек. средств. Амер. физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистич. моментов для оценки параметров ФАРМАКОКИНЕТИКА по эксперим. данным. Основы метаболизма лек. средств были заложены англ, биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). Практич. аспекты применения ФАРМАКОКИНЕТИКА для оптимизации фармако-терапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948-56), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (I960) и ФАРМАКОКИНЕТИКА Дост (1953-68) в Германии (последний - автор термина "Ф.").

Развитие ФАРМАКОКИНЕТИКА до нач. 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствительный и селективных методов анализа микроконцентраций лек. B-B в биологическое средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем ФАРМАКОКИНЕТИКА получила дальнейшее развитие. В России развитие ФАРМАКОКИНЕТИКА началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьева и В. П. Яковлева.

ФАРМАКОКИНЕТИКА содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путем исследования зависимости терапевтич., токсич. и побочных эффектов лек. средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологическое среде (чаще всего в крови) и расчету оптим. режимов введения препаратов для создания и поддержания оптим. концентраций лек. B-B.

Для определения микроконцентраций лек. B-B и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральные, иммунохимический, радиоизотопные и др. методы.

Всасывание. Во всех случаях, когда лек. средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путем всасывания; в случае твердой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лекарственные вещества проникают в системный кровоток, чаще всего путем простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. T. называют пролонгированные (ретардированные) лек. формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственные вещества в организм.

При приеме внутрь лек. вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лек. формы всасываются из ротовой полости, ректальные -из прямой кишки), лек. вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания - количество лекарственные вещества (в % или в долях), которое попадает в кровь при различные способах введения. На всасывание сильно влияют лек. форма, а также др. факторы. При приеме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотранс формируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лек. веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лек. вещества из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приеме лекарства после еды.

Влияние лек. форм на всасывание, пути и способы введения лек. средств изучает спец. раздел ФАРМАКОКИНЕТИКА- "биофармация".

Распределение по органам и тканям. В организме лек. вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относит. сродства молекул лекарственные вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологич. действия лекарственные вещества - его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственные вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелат. побочным эффектам (например, к канцерогенезу).

Для количеств, оценки распределения дозу лекарственные вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистич. моментов. Получают условную величину объема распределения (объем жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лек. веществ величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лек. средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем организма благодаря избират. кумуляции лекарственные вещества жировыми и др. тканями.

Метаболизм. Лек. вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимический превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединение (конъюгация) с остатками глюкуроновой, серной, уксусной кислот. Метаболиты, как правило, более поляр-ны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лек. веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, легких, кожи, мозга и др.; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биол. значение метаболич. превращений - подготовка липорастворимых лек. средств к выведению из организма.

Экскреция. Лек. вещества выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственные вещества в выделит. орган с кровью и от активности собственно выделит. систем. Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраич. суммой трех основные процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободный лекарственные вещества в плазме крови; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органическое анионов, катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лек. веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярная масса более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственные вещества в крови и желчи. Остальные пути выделения менее интенсивны, но может быть исследованы при изучении ФАРМАКОКИНЕТИКА В частности, нередко анализируют содержание лекарственные вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многие препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лек. веществ в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Математические модели. Для обработки и интерпретации фармакокинетическая эксперимента используют различные варианты мат. моделирования. В так называемой компартментальной (частевой, камерной) модели организм представлен как совокупность взаимосвязанных абстрактных частей (камер), между к-рыми и внутри которых происходят процессы распределения, метаболизма и выведения лекарственные вещества. При условии, что скорости этих процессов пропорциональны концентрации (или кол-ву) лекарственные вещества в той части, где этот процесс происходит, изменение концентрации определяется уравением:


где n - число камер модели, Aij - предэкспоненциальные множители, aj - константа скорости, t - время.

Принципиальные недостатки такой модели - неопределенность понятия "часть", невозможность строгой идентификации числа частей и параметров, погрешности в статистич. оценках последних.

Для решения задач прикладной ФАРМАКОКИНЕТИКА широко используют методы системного подхода и теории вероятности. В первом случае систему организм - лек. вещество рассматривают как целое ("черный ящик"). Для оценки параметров применяют принцип материального баланса, т. е. равенства между количествами поступившего и выведенного лекарственные вещества (после однократной дозы) или достижения равенства скоростей поступления и выведения лек. средства (при длительного введении):

F•D=CL•AUC; F•R = CL•Css

где D - доза, F- степень всасывания, AUC - площадь под кинетическая кривой изменения концентрации в крови (плазме, сыворотке) после однократного введения, R - скорость поступления лекарственные вещества в организм, Css - средняя стационарная концентрация при длит, введении, CL - клиренс, количество крови (в мл), которое очищается от лекарственные вещества в единицу времени. При внутрисосудистом введении F = 1. При внесосудистом введении степень всасывания (F) оценивается путем сравнения площадей под кинетическая кривыми, соответствующими разным путям введения лекарственные вещества.

Вероятностный подход рассматривает кинетическая кривые как кривые плотности распределения молекул лекарственные вещества по времени их пребывания в анализируемой среде. С помощью статистич. моментов рассчитывают так называемой немодельные параметры (среднее время удерживания лекарственные вещества в организме, клиренс лекарственные вещества и объем его распределения).

Для решения задач фундам. ФАРМАКОКИНЕТИКА используют модель физиол. (перфузионного) типа (впервые предложили К. Бичофф и P. Браун в 1966), где в качестве частей рассматриваются реальные органы и ткани, связанные артериальным и венозным кровоснабжением. Параметры модели - объемы органов, скорости кровотока через них, коэффициенты распределения лек. вещества между кровью и тканями, метаболич. и выделит. активность органов оцениваются экспериментально. Реализация модели осуществляется путем решения системы дифференциальных уравений с известными параметрами. Физиол. модель используется при решении такой сложной и важной задачи, как межвидовой перенос данных ФАРМАКОКИНЕТИКА

Влияние различные факторов на ФАРМАКОКИНЕТИКА На фармакокинетическая процессы влияют: свойства лек. формы и ее способность высвобождать активное начало, физических и химический свойства действующего вещества (величина молекулы, растворимость, липофильность, наличие полярных групп и активных центров и др.), объем органов и тканей, скорость потока крови через них, проницаемость капилляров и клеточных мембран, рН вне- и внутриклеточных сред, количество и активность метаболич. ферментов и компонентов активных транспортных систем, характеристи ки распределения между кровью и тканями, функцией, активность выделит, органов, а также возраст, патологич., генетич. факторы, климат, характер питания, биологическое ритмы и т.д. К группам риска в ФАРМАКОКИНЕТИКА относят больных пожилого и детского возраста, беременных и больных с заболеваниями выделит, органов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА наряду с фармакодинамикой (изучает действие лекарственные вещества на организм) позволяет выработать основы рациональной тактики лек. лечения.

Литература: Соловьев В.H., Фирсов А.А., Филов В. А., Фармакокине-тика,М., 1980; Лакин К. M., Крылов Ю. ФАРМАКОКИНЕТИКА, Биотрансформация лекарственных веществ, M., 1981; Холодов Л.E., Яковлев В.П., Клиническая фармакокинетика. M., 1985; Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics, Hamilton, 1975. Л. E. Холодов, В. А. Горькое.


Химическая энциклопедия. Том 5 >> К списку статей


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]    [обратная связь]

 

 

Реклама
курсы по ведению бухгалтерии в автосервиса
rmbda 1185.1f
круговой обзор автомобиля
учеба в кургане на швею курсы и где это сколько стоит

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(03.12.2016)