химический каталог




ПЕПТИДЫ

Автор Химическая энциклопедия г.р. И.Л.Кнунянц

ПЕПТИДЫ, природные или синтетич. соединение, молекулы которых построены из остатков a-аминокислот, соединенных между собой пептидными (амидными) связями C(O) NH. Могут содержать в молекуле также неаминокислотную компоненту (например, остаток углевода). По числу аминокислотных остатков, входящих в молекулы ПЕПТИДЫ, различают ди-пептиды, трипептиды, тетрапептиды и т.д. ПЕПТИДЫ, содержащие до 10 аминокислотных остатков, называют олигопептидами, содержащие более 10 аминокислотных остатков полипепти-дами Прир полипептиды с молекулярная масса более 6 тысяч называют белками

Историческая справка. Впервые ПЕПТИДЫ были выделены из ферментативных гидролизатов белков. Термин "П." предложен Э. Фишером. Первый синтетический ПЕПТИДЫ получил T. Куреакциус в 1881 Э. Фишер к 1905 разработал первый общий метод синтеза ПЕПТИДЫ и синтезировал ряд олигопептидов различные строения. Существ. вклад в развитие химии ПЕПТИДЫ внесли ученики Э. Фишера Э. Абдергальден, Г. Лейке и M. Бергман. В 1932 M Бергман и Л. Зервас использовали в синтезе ПЕПТИДЫ бензилоксикарбонильную группу (карбобензоксигруппу) для защиты a-аминогрупп аминокислот, что ознаменовало новый этап в развитии синтеза ПЕПТИДЫ Полученные N-защищен-ные аминокислоты (N-карбобензоксиаминокислоты) широко использовали для получения различных ПЕПТИДЫ, которые успешно применяли для изучения ряда ключевых проблем химии и биохимии этих B-B, напр, для исследования субстратной специфичности протеолитич. ферментов. С применением N-карбобензоксиаминокислот были впервые синтезированы природные ПЕПТИДЫ (глутатион, карнозин и др.). Важное достижение в этой области разработанный в нач. 50-х гг. P. Вога-ном и др. синтез ПЕПТИДЫ методом смешанных ангидридов (подробно методы синтеза ПЕПТИДЫ рассмотрены ниже). В 1953 В. Дю Виньо синтезировал первый пептидный гормон -окси-тоцин. На основе разработанной P. Меррифилдом в 1963 концепции твердофазного пептидного синтеза были созданы автоматич. синтезаторы ПЕПТИДЫ Получили интенсивное развитие методы контролируемого ферментативного синтеза ПЕПТИДЫ Использование новых методов позволило осуществить синтез гормона инсулина и др.

Успехи синтетич. химии ПЕПТИДЫ были подготовлены достижениями в области разработки таких методов разделения, очистки и анализа ПЕПТИДЫ, как ионообменная хроматография, электрофорез на различные носителях, гель-фильтрация, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), иммуно-химический анализ и др. Получили большое развитие также методы анализа концевых групп и методы ступенчатого расщепления ПЕПТИДЫ Были, в частности, созданы автоматич. аминокислотные анализаторы и автоматич. приборы для определения первичной структуры ПЕПТИДЫ-т.называют секвенаторы.

Номенклатура ПЕПТИДЫ Аминокислотный остаток ПЕПТИДЫ, несущий свободный a-аминогруппу, называют N-концевым, а несущий свободный a-карбоксильную группу - С-концевым. Название ПЕПТИДЫ образу ется из назв. входящих в его состав аминокислотных остатков, перечисляемых последовательно, начиная с N-концево-го. При этом используют тривиальные назв. аминокислот, в которых окончание "ин" заменяется на "ил"; исключение C-концевой остаток, назв. которого совпадает с назв. соответствующей аминокислоты. Все аминокислотные остатки, входящие в ПЕПТИДЫ, нумеруются, начиная с N-конца. Для записи первичной структуры ПЕПТИДЫ (аминокислотной последовательности) широко используют трехбуквенные и однобуквенные обозначения аминокислотных остатков (например, Ala Ser -Asp Phe -GIy аланил-серил-аспарагил-фенилаланил-гли-цин).

Классификация ПЕПТИДЫ Все ПЕПТИДЫ делятся на гомомерные и гетеро-мерные. Гомомерные ПЕПТИДЫ при гидролизе образуют только аминокислоты, гетеромерные наряду с аминокислотами соединение др. классов. В зависимости от структуры неаминокислотной компоненты, гетеромерные ПЕПТИДЫ делятся на глико-, липо-, нуклео-, фосфопептиды и др. Гомомерные и гетеромерные ПЕПТИДЫ могут быть линейными и циклическими. Аминокислотные остатки в них может быть соединены между собой только пептидными связями (гомодетные ПЕПТИДЫ) или не только пептидными сложноэфирными, дисульфидными и др. (гете-родетные ПЕПТИДЫ). Гетеродетные ПЕПТИДЫ с встроенными в цепь гид-роксиаминокислотами называют пептолидами. ПЕПТИДЫ, содержащие в молекуле остатки только одной аминокислоты, называют гомо-полиаминокислотами, а содержащие одинаковые повторяющиеся участки (из одной или несколько аминокислотных остатков) регулярными ПЕПТИДЫ Особую группу гетеромерных гетеро-детных ПЕПТИДЫ образуют депсипептиды.

Строение. Пептидная связь имеет свойства частично двойной связи. Это проявляется в уменьшении длины этой связи (0,132 нм)по сравнению с длиной простой связи C N (0,147 нм). Частично двоесвязный характер пептидной связи делает невозможным свободный вращение заместителей вокруг нее. поэтому пептидная группировка является плоской и имеет обычно транс-конфигурацию (формула I). T. обр., остов пептидной цепи представляет собой ряд жестких плоскостей с подвижным ("шарнирным") сочленением в месте, где расположены асимметрич. атомы С (в формуле I обозначены звездочкой).

В растворах ПЕПТИДЫ наблюдается предпочтительное образование определенных конформе-ров. С удлинением цепи более выраженную устойчивость приобретают (аналогично белкам) упорядоченные элементы вторичной структуры (a-спираль и b-струкислотура). Образование вторичной структуры особенно характерно для регулярных ПЕПТИДЫ, в частности для полиаминокислот.

Свойства. Олигопептиды по свойствам близки к аминокислотам, полипептиды подобны белкам. Олигопептиды представляют собой, как правило, кристаллич. вещества, разлагающиеся при нагревании до 200 300 0C. Они хорошо растворим в воде, разбавленый кислотах и щелочах, почти не растворим в органических растворителях. Исключение Олигопептиды, построенные из остатков гидрофобных аминокислот.

Олигопептиды обладают амфотерными свойствами и, в зависимости от кислотности среды, могут существовать в форме катионов, анионов или цвиттер-ионов. Осн. полосы поглощения в ИК спектре для группы NH 3300 и 3080 см-1, для группы C=O 1660 см-1. В УФ спектре полоса поглощения пептидной группы находится в области 180-230 нм. Изоэлектрич. точка (рI) ПЕПТИДЫ колеблется в широких пределах и зависит от состава аминокислотных остатков в молекуле. Величины рКа ПЕПТИДЫ составляют для а-СООН около 3, для a-NH2 около 8.

Химическая свойства олигопептидов определяются содержащимися в них функциональных группами, а также особенностями пептидной связи. Их химический превращения в значительной мере аналогичны соответствующим реакциям аминокислот. Они дают положит. биуретовую реакцию и нингидриновую реакцию. Дипептиды и их производные (особенно эфиры) легко циклизуются, превращаясь в дикетопиперазины. Под действием 5,7 н.

соляной кислоты ПЕПТИДЫ гидролизуются до аминокислот в течение 24ч при 105 0C.

Синтез. Химическая синтез ПЕПТИДЫ заключается в создании пептидной связи между группой COOH одной аминокислоты и NH2 др. аминокислоты или пептида. В соответствии с этим различают карбоксильную и аминную компоненты реакции пептидного синтеза. Для проведения целенаправленного контролируемого синтеза ПЕПТИДЫ необходима предварит. временная защита всех (или некоторых) функциональных групп, которые не участвуют в образовании пептидной связи, а также предварит. активация одной из компонент пептидного синтеза. После окончания синтеза защитные группы удаляют. При получении биологически активных ПЕПТИДЫ необходимое условие - предотвращение рацемизации аминокислот на всех этапах пептидного синтеза.

Все защитные группы делят на N-защитные (для временной защиты группы NH2), С-защитные (для временной защиты карбоксильных групп COOH) и R-защитные (для временной защиты др. функциональных групп в боковой цепи аминокислот H2NCHRCOOH).

Среди N-защитных групп наиболее важными являются ациль-ные защитные группы [в т.ч. типа ROC(O)], а также алкильные и аралкильные защитные группы. Примеры N-защитных групп типа ROC(O)-бензилоксикарбонильная группа (карбобензоксигруппа) C6H5CH2OCO и трет-бутокси-карбонильная группа (СН3)3СОСО. К ацильным N-защит-ным группам относят: формильную HCO, трифторацетиль-ную CF3CO и др. Представители N-защитных групп алкиль-ной и аралкильной природы - триметилсилильная (CH3)3Si и трифенилметильная (тритильная) (C6H 5)3С.

Среди С-защитных групп важнейшими являются сложно-эфирные и замещенные гидразидные группы. К первым относят, например, метокси-, этокси- и трет-бутоксигруп-пы. С-защитные группы гидразидного типа - бензилокси-карбонил-, трет-бутилоксикарбонил-, тритил- и фенил-гидразиды.

В качестве R-защитных групп широко используют ациль-ные группы, в том числе типа ROC(O) (для защиты аминогрупп и гуанидиногрупп в боковых цепях лизина и аргинина соответственно), сложноэфирные группировки (для защиты карбоксилов в боковых цепях аспарагиновой и глутаминовой кислот), а также алкильные и аралкильные группы (для защиты групп ОН и SH в боковых цепях гидроксиаминокислот и цистеина соответственно).

Наряду с указанными группировками, для защиты амино-, гуанидино- и карбоксигрупп в молекулах исходных аминокислот или пептидов широко используют реакции соле-образования. Разработаны также спец. приемы временной защиты при синтезе ПЕПТИДЫ тиоэфирной функции метионина, ими-дазольного кольца гистидина, амидных групп в боковых цепях аспарагина и глутамина, а также индольного кольца триптофана.

Наиб. важные способы образования пептидной связи при осуществлении реакции в растворе-методы активир. эфиров, кар-бодиимидный, смешанных ангидридов и азидный метод.

Метод активированных эфиров основан на предварит. образовании сложноэфирного производного карбоксильной компоненты путем введения в нее спиртового остатка, содержащего сильный электроноакцепторный заместитель. В результате образуется высокореакционноспо-собный эфир, легко подвергающийся аминолизу под действием аминокомпоненты пептидного синтеза. В качестве активир. эфиров при синтезе ПЕПТИДЫ широко используют пента-фтор-, пентахлор-, трихлор- и n-нитрофениловые и ряд др. эфиров защищенных аминокислот и пептидов.

Карбодиимидный метод образования пептидной связи предусматривает использование в качестве конденсирующих реагентов различные замещенных карбодиимидов. Особенно широкое применение при синтезе ПЕПТИДЫ получил дициклогексил-карбодиимид:



X и Y-соответственно N- и С-защитные группы С этим конденсирующим реагентом можно осуществлять синтез ПЕПТИДЫ и в водных средах, т. к. скорости реакций гидролиза и аминолиза промежуточно образующейся О-ацилизомо-чевины (II) существенно различаются. При синтезе ПЕПТИДЫ находят также применение различные водорастворимые карбодиими-ды (например, N-диметиламинопропил-N»-этилкарбодиимид).

Метод смешанных ангидридов основан на предварит. активации карбоксильной компоненты пептидного синтеза путем образования смешанного ангидрида с карбоновой или неорганическое кислотой. Наиб. часто используют алкиловые эфиры хлормуравьиной (хлоругольной) кислоты, особенно этиловый и изобутиловый эфиры, например:


В - третичный амин

При синтезе ПЕПТИДЫ по этому методу весьма эффективны смешанные ангидриды N-ациламинокислот и пивалиновой (триметилуксусной) кислоты. Благодаря сильному положит. индуктивному эффекту трет-бутилъной группы электро-фильность карбоксильного атома С в остатке пивалиновой кислоты существенно снижена, и это, наряду со стерич. препятствиями, подавляет нежелат. побочную реакцию образования уретана и свободный N-ациламинокислоты, которая осуществляется по схеме:


В одном из вариантов метода смешанных ангидридов применяют в качестве конденсирующего агента 1-этоксикар-бонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин. Это соединение легко образует с карбоксильной компонентой пептидного синтеза про-межут. смешанный ангидрид, быстро вступающий в реакцию конденсации, причем полностью исключается нежелат. побочная реакция.

Частный случай метода смешанных ангидридов - метод симметрич. ангидридов, в котором используют ангидриды аминокислот [XNHCH(R)C(O)]2O. Их применение исключает возможность диспропорционирования или неправильного аминолиза.

Азидный метод синтеза предусматривает активацию карбоксильной компоненты предварит, превращением ее в азид N-замещенной аминокислоты или пептида:


Ввиду нестойкости азидов их в свободный виде из раствора, как правило, не выделяют. Если вместо нитритов щелочных металлов для реакции с гидразидом использовать алкиловые эфиры азотистой кислоты (например, трет-бутилнитрит), то азид-ную конденсацию можно проводить в органическое растворителе; образующуюся HN3 связывают третичными аминами. Нередко азидная конденсация осложняется нежелат. побочными реакциями (превращаются гидразида не в азид, а в амид; реакция гидразида с азидом, ведущая к образованию 1,2-диацил-гидразина; промежуточные образование изоцианата, который в результате перегруппировки Курциуса может приводить к производному мочевины или соответствующему уретану и др.). Преимущества азидного метода-малая степень рацемизации, возможность применения серина и треонина без защиты гидроксильных групп.

Для превращаются защищенных ПЕПТИДЫ в свободные используют спец. методы деблокирования, которые основаны на реакциях, обеспечивающих отщепление различные защитных групп, гарантирующих сохранение всех пептидных связей в молекуле. Примеры деблокирования: удаление бензил оксикарбониль-ной группы каталитических гидрогенолизом при атм. давлении и комнатной температуре, отщепление трет-бутилоксикарбонильной группы мягким ацидолизом, а также гидролитич. отщепление трифторацетильной группы под действием разбавленый растворов оснований.

При синтезе биологически активных ПЕПТИДЫ важно, чтобы не происходила рацемизация, которая может осуществляться в результате обратимого отщепления H+ от a-атома С N-ациламинокислоты или пептида. Рацемизации способствуют основания и кислоты, высокая температура и полярные растворители. Решающую роль играет рацемизация, катализируемая основаниями, которая может протекать по так называемой азлактоновому механизму или через енолизацию по схеме:


Наиб. важные способы исключения рацемизации: 1) наращивание пептидной цепи в направлении от С-конца к N-концу с применением N-защитных групп типа ROC(O). 2) Активация N-защищенных пептидных фрагментов с С-концевы-ми остатками пролина или глицина. 3) Использование азид-ного метода (при отсутствии избытка третичного основания и поддержании низких температур в реакционное среде). 4) Применение активир. эфиров аминокислот, аминолиз которых протекает через переходное состояние, стабилизир. водородными мостиками (например, эфиров, образованных с N-гидроксипипери-дином и 8-гидроксихинолином). 5) Использование карбоди-имидного метода с добавками N-гидроксисоединение или кислот Льюиса.

Наряду с синтезом ПЕПТИДЫ в растворах, важное значение имеет синтез ПЕПТИДЫ с применением нерастворимых носителей. Он включает твердофазный синтез ПЕПТИДЫ (реакция, или метод, Мэрастворифилда) и синтез ПЕПТИДЫ с использованием полимерных реагентов.

Стратегия твердофазного пептидного синтеза предусматривает временное закрепление синтезируемой пептидной цепи на нерастворимом полимерном носителе и осуществляется по схеме:


Благодаря этому способу удалось заменить весьма сложные и трудоемкие процедуры разделения и очистки промежуточные пептидов простыми операциями промывки и фильтрования, а также свести процесс пептидного синтеза к стандартной последовательности периодически повторяющихся процедур, легко поддающихся автоматизации. Метод Меррифилда позволил существенно ускорить процесс синтеза ПЕПТИДЫ На основе этой методологии созданы различные типы автоматич. синтезаторов ПЕПТИДЫ

Соединение высокопроизводит. твердофазного синтеза ПЕПТИДЫ с разделяющими способностями препаративной ВЭЖХ обеспечивает выход на качественно новый уровень химический синтеза ПЕПТИДЫ, что, в свою очередь, благотворно влияет на развитие различные областей биохимии, мол. биологии, генной инженерии, биотехнологии, фармакологии и медицины.

Стратегия синтеза ПЕПТИДЫ с применением полимерных реагентов предусматривает временное связывание с высокомол. носителем активир. карбоксильной компоненты или конденсирующего агента пептидного синтеза. Преимущество этого метода: закрепленные на полимере реагенты могут вводиться в избытке, а отделение синтезированных ПЕПТИДЫ от нерастворимых полимеров не представляет затруднений.

Пример такого синтеза-пропускание аминокомпоненты в заданной последовательности через несколько колонок, в каждой из которых находится связанный с полимерным носителем активир. эфир определенной аминокислоты.

Наряду с линейными может быть синтезированы циклические ПЕПТИДЫ При синтезе гомодетных циклических ПЕПТИДЫ используют те же методы образования пептидных связей, что и при синтезе линейных ПЕПТИДЫ Для подавления побочной реакции линейной межмол. конденсации циклизацию ведут при высоком разбавлении.

Для синтеза гетеродетных циклических ПЕПТИДЫ применяют реакции, обеспечивающие замыкание циклов путем образования новых дисульфидных или эфирных связей.

Частный случай синтеза ПЕПТИДЫ-получение полиаминокислот и регулярных полипептидов, которое осуществляют поликонденсацией аминокислот или коротких ПЕПТИДЫ Если в поликонденсацию вовлекаются функциональных группы боковых цепей аминокислот, образуются разветвленные ПЕПТИДЫ Для синтеза регулярных полипептидов наиболее часто применяют в качестве исходных соединений активир. эфиры коротких ПЕПТИДЫ с незащищенной аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка.

Все большее значение приобретают методы контролируемого ферментативного синтеза ПЕПТИДЫ Они основаны на способности протеолитич. ферментов в определенных условиях (подбор растворителя, рН и др.) катализировать синтез пептидной связи с большей скоростью, чем ее гидролиз (основные функция этих ферментов).

Перспективно также осуществление синтеза ПЕПТИДЫ на ДНК-матрице с использованием рибосом, находящихся вне живой клетки, а также методами генетической инженерии.

Биологически активные ПЕПТИДЫ Большую группу таких ПЕПТИДЫ составляют пептидные гормоны (в т.ч. нейропептиды)-адрепокортикотропин, вазопрессин, гастрин, меланоцитсти-мулирующий гормон, окситоцин, опиоидные пептиды и др.

Некоторые ПЕПТИДЫ-регуляторы иммунитета. К таким ПЕПТИДЫ относят гормоны тимуса, тетрапептид тафтсин Thr—Lys—Pro—Arg (букв. обозначения см. в ст. Аминокислоты), являющийся фрагментом домена СН2 иммуноглобулина G, и пептидный антибиотик циклоспорин А, обладающий иммунодепрессив-ными свойствами. К пептидным антибиотикам относят также актиномицины и др. Важную роль в активном транспорте ионов через биологическое мембраны играют ионофоры.

Среди ПЕПТИДЫ известны вещества, обладающие высокой токсичностью,-токсины из яда пчел и ос, ПЕПТИДЫ из бледной поганки (фаллоидин, аманитины и др.), нейротоксины из яда змей (см. Токсины). К биологически активным ПЕПТИДЫ принадлежат анзерин, глутатион и карнозин, участвующие в биохимический реакциях в тканях животных, а также пептидные алкалоиды.

Некоторые ПЕПТИДЫ обладают выраженными вкусовыми качествами, например аспартам слаще сахара в 200 раз.

Литература: Гринштейн Дж., Виниц M., Химия аминокислот и пептидов, пер. с англ., M., 1965; Шредер Э., Любке К., Пептиды, пер. с англ., т. 1 2, M., 1967; Новые методы анализа аминокислот, пептидов и белков, пер. с англ., M., 1974; Дэвени Т., Гергей Я., Аминокислоты, пептиды и белки, пер. с англ., M., 1976; Пептиды, пер. с англ., M., 1983; Стюарт Дж., в кн.: Реакции на полимерных подложках в органическом синтезе, пер. с англ., M., 1983, с. 417 97; Ленинджер А., Основы биохимии, пер. с англ., т. 1 3, M., 1985; Якуб-ке X.-Д., Ешкайт X., Аминокислоты, пептиды, белки, пер. с нем., M., 1985.

Ю. ПЕПТИДЫ Швачкин.


Химическая энциклопедия. Том 3 >> К списку статей


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]    [обратная связь]

 

 

Реклама
монитор hp omen 25 z7y57aa
сборные стелажи
бухгалтерский шкаф шб
слова благодарности от родителей логопеду

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(21.10.2017)