ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ (Л. а.), содержат в молекуле b -лактамный цикл. Практически все природные ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ экстрагируют из культуральных жидкостей продуцентов. Механизм антибактериального действия заключается в блокировании конечной стадии синтеза стенки бактерий, в результате чего происходит лизис клетки. Различают бициклические и моноциклические -ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ а. К первым относятся соединение, в которых 4-члeнный лактамный цикл сконденсирован по атому N и соседнему с ним атому С с 5-членным гетероциклом - тиазолидиновым (пенамы), пирролиновым (карбапенамы) и оксазолидиновым (оксапенамы) - или с 6-членным дигидротиазиновым циклом (цефалоспорины и цефамицины). Пенамы включают пенициллины - первые -ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИа., широко внедренные в мед. практику. Они продуцируются главным образом плесневыми грибами рода Penicillium. Пенициллины сравнительно легко претерпевают химический деструкцию, обычно сопровождающуюся размыканием b -лактамного кольца. наиболее изучены бензилпенициллин, или пенициллин G (формула I), и феноксиметилпенициллин, или пенициллин V (II). Бензилпенициллин почти утратил свое значение как лек. средство из-за широкого распространения резистентных микробов - возбудителей инфекции. Подавляющая часть выпускаемого промышленостью бензилпенициллина используется для получения 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК; формула III) ферментативным гидролизом в присутствии пенициллин-ацилазы, продуцируемой Escherichia coli.

Прир. пенициллины подавляют главным образом грамположит. бактерии. Эти вещества чувствительны к инактивирующему действию b -лактамаз (пенициллиназ) и др. ферментов бактериального происхождения, при действии которых размыкается b -лактамный цикл. Ацилированием 6-АПК, ее солей или эфиров хлорангидридами или ангидридами кислот получают разнообразные полусинтетич. пенициллины. Синтезировано св. 20 тысяч производных, из которых мед. применение нашли только несколько десятков. Биол. свойства полусинтетич. пенициллинов зависят главным образом от характера заместителя в положении 6. Так, устойчивость к р-лактамазам обеспечивают объемные заместители, создающие стерич. препятствия разрыву р-лакислотамного цикла. Пенициллины с NH₂- или СООН - группой в боковой цепи обладают, как правило, широким спектром действия. наиболее широко применяют метициллин (IV), оксациллин (V), диклоксациллин (VI), ампициллин (VII), амоксициллин (VIII), карбенициллин (IX) и тикарциллин (X). Большую группу полусинтетич. пенициллинов составляют производные соединения VII - азлоциллин (XI), мезлоциллин (XII) и пиперациллин (XIII), относящиеся к группе уреидопенициллинов, а также бакампициллин (XIV), гетациллин (XV) и др. Эти вещества отличаются повыш. химический стабильностью; кроме того, уреидопенициллины обладают более широким спектром действия, чем ампициллин. Производные IX с этерифицированной a -СООН - группой ацильного заместителя обладают тем же спектром антибактериального действия, что и исходное соединение, но более устойчивы к b -лактамазам. Резко повышает устойчивость введение метоксильной группы в положение 6, как, например, в темоциллине, или 6a -метокситикарциллине (XVI). При окислении атома S тиазолидинового цикла до сульфона образуются соединение, способные подавлять b -лактамазы.

К пенамам относятся также амидинопенициллины, например мециллинам (XVII), который отличается от пенициллинов более сложным механизмом гидролитич. расщепления. Соед. XVI и XVII подавляют преимущественно грамотрицат. бактерии.

Карбапенамы - соединение обшей формулы XVIII. Продуцируются различные микроорганизмами рода Streptomyces. Включают около 20 представителей. Характеризуются широким спектром антимикробного действия и способностью ингибировать b - лактамазы. Большинство карбапенамов-производные гипотетич. оливановой кислоты [в формулe XVIII R=b -СН₃СН(ОН), R» =HOCH₂CH₂, n=0]. наиболее активностью обладают тиенамицин [R=a -CH₃CH(OH), R»=NH₂CH₂CH₂, n=0], карпетимицин A[R=b -(CH₃)₂C(OH), R»=CH₂=CHNHCOCH₂, n=1], соединение PS-5 [R=a -CH₃CH(OH), R»=CH₃QO)CH₂CH₂, n=0]. Из оксапенамов наиболее изучены клавулановая кислота (XIX), продуцируемая Streptomyces clavuligerus. Она обладает слабой антимикробной активностью, способна подавлять многие b -лактамазы. Применяется в сочетании с VIII (лек. препарат аугментин). Моноциклический -ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ а. включают природные нокардицины и моно-бактамы, а также синтетич. азетидиноны, в первую очередь моносульфактамы. Химическая стабильностью и антимикробной

активностью характеризуются 2-азетидиноны с объемными электронодонорными заместителями при атоме N в b -лактамном цикле. Спектр антимикробного действия зависит главным образом от заместителя в положении 3. Нокардицины (общая формула XX) продуцируются No-cardia uniformis subsp. tsuyamanensis. Подавляют грамотрицат. бактерии. Включают 6 представителей, наиболее активный из которых нокардицин А [в формуле XX R=(Z)-NOH, R»=D-HOOCCH(NH₂)CH₂CH₂]. Монобактамы (общая формула XXI; R»=Н или ОСН₃) продуцируются бактериями родов Acetobacterium, Gluconobacterium, Chromobacterium, отдельными видами Pseudomonas. Эти антибиотики обладают сравнительно низкой активностью против грамотрицат. бактерий, стабильны к b -лактамазам. Из синтетич. монобактамов наиболее интерес представляет получаемый из L-треонина азтреонам (XXII), который отличается от природных высокой антибактериальной активностью. Моносульфактамы - синтетич. 2-азетидиноны (общая формула XXIII; R=Н или СН₃). Их получают взаимодействие производных L-серина или L-треонина с аминогидрокси-D-аланином и последующей циклизацией, О-сульфированием и N-ацилированием. наиболее широким антибактериальным спектром характеризуется моносульфактам (XXIV).

Литература: Итоги науки и техники, сер. Биологическая химия, т. 19, под ред. С. М. Навашина, М., 1983; Розенфельд Г. С., "Антибиотики и медицинская биотехнология", 1986, т. 31, №4, с. 302; Chemistry and biology of b -lactam antibiotics, ed. by R. B. Morin, M. German, v. 1-2, N.Y., 1982; Cimarusti C.M., Sykes R. В., "Med. Res. Rev.", 1984, v. 4, p. 1-24. Г.С. Розенфельд.

Химическая энциклопедия. Том 2 >> К списку статей