соответствует тетрамеру гемоглобина S. [Dykes G., Crepeau R.H., Edelstein S.J., Nature, 272, 509 (1978).]

? I

о I

0 к

1 ф

m о

S т

о ™

х а

О О

X

Кинетика образования волокон дезоксигемоглобина S in vitro по данным измерения светорассеяния. Полимеризацию вызывали быстрым повышением температуры от 4 до 37°С. Длительный лаг-период соответствует фазе агрегации (комплексообразованию).

10 20 30 Время, мин

5.9. Высокая частота гена серповидноклеточности обусловлена его защитным эффектом в отношении малярии

Частота гена серповидноклеточности в некоторых областях Африки достигает 40%. До последнего времени индивиды, гомозиготные по этому гену, погибали, не достигнув зрелости; из этого следует, что высокая частота этого гена в популяции могла сохраниться только под сильным давлением естественного отбора. Джеймс Нил (J. Neel) высказал предположение, что гетерозиготное состояние должно давать какие-то преимущества по сравнению с гомозиготным по нормальному либо по дефектному гену. И действительно, Антони Аллисон (A. Allison) обнаружил, что носительство признака серповидноклеточности служит защитой от заболевания наиболее тяжелой формой малярии, приводящей обычно

Рис. 5.14. Фаза агрегации при формировании волокон дезоксигемо-глобина А. Сборка центров агрегации происходит медленнее, чем дальнейший рост агрегатов. [Hofrichter J., Ross P. D., Eaton W. A., Proc. Nat. Acad. Sci., 71, 4864 (1974).] к смертельному исходу. Выявлена отчетливая корреляция между распространением малярии и частотой гена серповидноклеточности в Африке (рис. 5.15). Описанный феномен представляет собой типичный случай сбалансированного полиморфизма: гетерози-готы устойчивы в отношении малярии и не страдают от серповидноклеточной анемии, тогда как люди, гомозиготные по нормальному аллелю, восприимчивы к малярии.

5.10. Стратегия поиска лекарственных средств для лечения серповидноклеточной анемии

Сведения о молекулярном механизме возникновения серповидноклеточной анемии позволяют в настоящее время перейти к поиску специфических нетоксичных препаратов, предупреждающих или задерживающих развитие клинической картины заболевания. Поиски ведутся в трех направлениях. Одна группа перспективных средств-это вещества, тормозящие образование волокон из гемоглобина S. В качестве таких

стереоспецифических ингибиторов гелео-образования проходят оценку синтетические олигопептиды, последовательность аминокислот в которых соответствует N-концево-му участку р5-цепи и другим участкам контактов в молекуле гемоглобина S. Ко второй группе исследуемых веществ относятся соединения, повышающие сродство гемоглобина S к кислороду и тем самым снижающие концентрацию его дезокси-формы. Так, например, цианат проникает в эритроциты и повышает сродство гемоглобина к кислороду путем необратимого карбамоилирования OL-амшюгрупп. Гемоглобин быстро реагирует с цианатом, потому что HN—С—О (изоциановая кислота) в не-ионизированной форме является реакционно способным аналогом 0=С=0. Вспомним, что концевые аминогруппы гемоглобина участвуют в обратимом связывании С02 (разд. 4.15). На использование цианата в лечении серповидноклеточной анемии возлагались большие надежды, пока обширные клинические испытания не выявили его побочных токсических эффектов. Так, у некоторых больных при лечении цианатом развивалось поражение периферических нервов, обусловленное, вероятно, тем, что карбамоилированию подвергаются не только гемоглобин, но и другие белки. Сейчас ведется поиск менее токсичных модификаторов гемоглобина. Третий возможный подход к лечению серповидноклеточной анемии -снижение общей концентрации гемоглобина S в эритроцитах. Этого можно достичь, например, увеличением объема клетки. Поскольку скорость образования волокон из дезоксигемоглобина в очень большой степени зависит от его концентрации, даже незначительное увеличение объема эритроцита оказало бы выраженный лечебный эффект. Отсюда следует, что ионные насосы и каналы эритроцитарной мембраны-это те потенциальные мишени, на которые должно быть направлено действие терапевтических средств, используемых для лечения серповидноклеточной анемии.

5.11. Молекулярная патология гемоглобина

При обследовании больных с симптомами серповидноклеточной анемии, а также при проведении электрофоретического анализа гемоглобинов здоровых людей было обнаружено более 100 аномальных гемоглобиГем

Гистидин F8

\

О,

н

N— Fez+

/

Гемоглобин А

Тирозин F8сн

н

Рез+—о;

н

Гемоглобин М

Замена проксимального гистидина (F8) тирозином приводит к образованию гемоглобина М, Отрицательно заряженный атом кислорода тирозина связывается с атомом железа, находящимся в ферри-форме. В шестое координационное положение встает вода, а не 02.

нов. В северной Европе гетерозиготность по варианту гемоглобина А встречается у 1 человека из 300. Частота любого из му-тантных аллелей обычно составляет менее Ю-*; это на несколько порядков ниже, чем частота гена серповидноклеточности в районах, эндемичных по маля