химический каталог




Биохимия. Том 3

Автор Л.Страйер

ще над колдунами и ведьмами. Физостигмин и родственные ему ингибиторы, например не-остигмин, являются карбамоильными эфира-ми (рис. 37.13). Они ингибируют ацетилхолинэстеразу путем образования ковалентно-го промежуточного соединения, которое очень медленно гидролизуется. Неостигмин связывается с ацетилхолинэстеразой таким образом, что его положительно заряженная триметиламмониевая группа встает в анионном участке фермента, а карба-моильная группа оказывается рядом с реак-ционноспособным остатком серина в участке этерификации. Далее происходит карба-моилирование фермента и высвобождается образующийся спирт. Последующий гидроч *

юоо А

Рис. 37.11. Электронная микрофотография ацетилхолиновых рецепторов в постсинаптической мем-бране.(Печатается с любезного разрешения д-ра John Heuser и д-ра Steven Salpeter.)

лиз карбамоильного производного фермента в отличие от гидролиза ацетил—фермента происходит с очень низкой скоростью. В итоге активный центр ацетилхолинэстеразы оказывается прочно заблокированным. Не-остигмин используется для лечения глаукомы - болезни глаз, характеризующейся повышенным внутриглазным давлением. Механизм терапевтического эффекта состоит в том, что неостигмин ингибирует аце-тилхолинэстеразу и тем самым усиливает действие ацетилхолина.

Еще более мощные ингибиторы ацетилхолинэстеразы - органические фторфос-фаты, в частности диизопропилфторфосфат (ДИФФ). Эти соединения реагируют с аце-тилхолинэстеразой, образуя высокостабильные ковалентные фосфорил-фермент-ные комплексы (рис. 37.14). Как и при взаимодействии с сериновыми протеиназа-ми, фосфорильная группа ДИФФ связывается с серином в активном центре фермента.

Множество различных органических фторфосфатов было синтезировано для использования в качестве инсектицидов в сельском хозяйстве, а также в качестве отравляющих веществ - нервно-паралитических ядов в химической войне (рис. 37.15). Эти соединения могут вызвать смерть путем остановки дыхания. Наиболее токсичны из них - табун и зарин. Паратион - инсектицид, нашедший широкое применение в сельском хозяйстве.

каталитического ацетилхолинэстеПутем использования радиоактивного ДИФФ в качестве метки было определено число молекул ацетилхолинэстеразы в концевой пластинке нерва в диафрагмальной мышце мыши. Плотность фермента составила 12000 мкм-2, что почти равно числу рецепторов ацетилхолина, определенному с помощью радиоактивных нейротоксинов. Таким образом, постсинаптическая мембрана очень богата и ацетилхолинэстеразой, и ацетилхолиновыми рецепторами. При передаче нервных импульсов, поступающих с малой частотой, используется только небольшая доля общего числа молекул фермента. Однако проведение при высокой частоте импульсации требует участие множества молекул ацетилхолинэстеразы.

37.9. Разработка антидота для лечения отравлений органическими фосфатами

Ацетилхолинэстеразу, ингибированную органическими фторфосфатами типа ДИФФ, можно реактивировать производными ги-дроксиламина (NH2OH). При разработке антидота исходили из обнаруженного Ирвином Уилсоном (Irvin Wilson) факта, что ги-дроксиламин высвобождает фосфорильную группу, присоединенную к сериновому остатку ингибированного фермента, и тем самым реактивирует его (рис. 37.16). Задача состояла в том, чтобы приспособить эту реакцию для клинического использования. Однако гидроксиламин нельзя использовать in vivo, поскольку в тех высоких концентрациях, которые необходимы для реактивации ацетилхолинэстеразы, ингибиро-ванной ДИФФ, он токсичен. Выбранный Уилсоном подход состоял в том, чтобы найти соединение, обладающее реакционной способностью гидроксиламина, но со специфичностью и очень высоким сродством к ацетилхолинэстеразе. Относительно фермента было известно, что на нем есть анионный участок для связывания положительно заряженного остатка холина в аце-тилхолине, и потому представлялось целесообразным синтезировать производное ги-дроксиламина, содержащее четвертичную аммониевую группу. Возникал, однако, вопрос, где должен стоять заместитель: при атоме кислорода или азота гидроксила-мина? Было обнаружено, что О-метилгидроксиламин лишен способности реактивировать фермент, тогда как N-метилгидрок-силамин обладал такой активностью. Ги-дроксильная группа реактиватора не может быть замещена, поскольку именно анионная форма соединения атакует атом фосфора в ингибированном ферменте.

Следующий и основной этап состоял в том, чтобы поместить четвертичную аммониевую группу на необходимом растоя-нии от нуклеофильного атома кислорода. Более того, требовалось, чтобы по своей ориентации эти группы были комплементарны анионному участку и атому фосфора в ингибированном ферменте.

В качестве реактиваторов были испробованы многочисленные соединения, содержащие четвертичную аммониевую группу и ги-дроксиламинную функцию. Наиболее эфственно воздействующие на ацетилхоли-новый рецептор. К ним относится кураре, который на протяжении столетий использовали южноамериканские индейцы. Вскоре после возвращения Колумба из Америки д'Ангера в своем сочинении «De Orbo novo

страница 158
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193

Скачать книгу "Биохимия. Том 3" (2.99Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
agb замки свао
ремонт холодильника Smeg FAB32LPN1
дешевые чайные сервизы
рамки для номеров от камер

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(03.12.2016)