химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

д^

БИОСИНТЕЗ И КАТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ С ПРОСТОЙ ЭФИРНОЙ СВЯЗЬЮ

Липиды с простой и сложной эфирными связями, по-видимому, находятся в определенном биогенетическом родстве, о чем свидетельствует ряд факторов. Так, они найдены в одних и тех же источниках, наблюдается

362

большое сходство в жирнокислотном составе этих липидов, отмечается также соответствие альдегидного состава плазмалогенов (в одном и том же источнике) жирнокислотному составу (при С4) соответствующих ацильных аналогов. О биогенетическом родстве ацильных, алкильных и алкен-1-ильных форм свидетельствует и их структурное сходство: наличие одинаковой оптической конфигурации, присутствие одних и тех же заместителей в фосфорсодержащей части молекулы (азотистые основания, аминокислоты, полиолы). Однако вопрос о том, как осуществляются биогенетическая связь и взаимопревращения липидов с простой и сложной эфирными связями, до сих пор не выяснен. Большинство исследований по биосинтезу липидов с простой эфирной связью основано на введении радиоактивных предшественников (альдегидов, спиртов и кислот) в целые клетки или ткани и изучении распределения радиоактивной метки в нейтральных и фосфолипидных фракциях [173].

Описан микросомальный ферментный комплекс [287], который синтезирует О-алкильную связь в глицеролипидах нормальных и неопластических клеток, причем предшественником алкильной цепи служат высшие спирты алифатического ряда, образующиеся путем восстановления высших жирных кислот. Предполагаемый путь биосинтеза алкильных липидов идет по схеме: _

RCH2CH2OH, +

KoASH, НАДФ-Н + Н идттф+

СН2ОН AT«P*Mg*+ KoA-SH CH2OCH2CH2R

с=о о

сн2оро(он)2 сн2о-р(он)2

;иоксиацетонфосфат

CH,ocHi>CH9RR °\ К°А KoA;SH CH2OCH2CH2R ф0Сфатидат_

но-с-н о ~ ^> R'coo-с-н о ->

сн2о-р(он)2 сн2о-р(он)2

фосфатидовая кислота CH2OCH2CH2R R"C^_K0AK0A-SH CH2OCH2CH2R

R'COO—С-Н i

L'„ " —2Ьь=-^—r'coo-c-h

i

tr

ЬЩОН chocor

ЦДф-путь

CH2OCH2CH2r R'COO—C—H о

i 11 ch2o-r-ox

q~ Х- азотистое основание

Механизм биосинтеза альдегидогенных липидов до сих пор окончательно не выяснен. В настоящее время наиболее достоверной кажется теория биосинтеза альдегидогенных липидов, основанная на переходе к ним от алкильных липидов [289]. Однако вопрос о том, на какой ступе-

363

ни биосинтеза осуществляется биодегидрирование алкильных производных глицерина в 1-алкенильные, не известен, хотя указывается на возможность биодегидрирования на целой молекуле алкилацилфосфолипи-дов:

CH2OCH2CH2R CH2OCH=CHR

R'COO—С—Н О ->• R'COO—С—Н О

I il I 11

СНаО—Р—ОХ СНаО—Р—ох

В связи с многочисленностью и противоречивостью результатов, полученных при изучении биосинтеза липидов с простой эфирной связью, возникает предположение, что природа, видимо, располагает несколькими путями биосинтеза этих соединений.

Катаболизм липидов с простой эфирной связью в организме изучен в меньшей степени, чем для липидов со сложной эфирной связью [173]. Расщепление нейтральных липидов с простой эфирной связью (алкилди-ацилглицерины и нейтральные плазмалогены) происходит под действием панкреатических липаз, которые активны к первичной сложноэфирной группировке, но не атакуют О-алкильные и О-алкен-1-ильноэфирные связи. Замена жирнокислотного остатка в фосфолипидах на алкильную и алкенильноэфирные группы не изменяет специфичности действия фос-фолипаз Аг, С, D (стр. 271), но существенно сказывается на скорости ферментативного гидролиза [290].

Данные о ферментных системах, вызывающих расщепление О-алкильной и О-алкен-1-ильноэфирной связей, крайне ограничены. Так, известно, что ферментная система кишечника крыс расщепляет О-алке-нильную связь алкильных липидов с образованием спиртов. Предполагают, что микросомальная ферментная система из печени крыс катализирует расщепление О-алкенильной связи через стадию образования полуацеталя, который далее гидролизуется в альдегид. Микросомальная ферментная система из печени крыс содержит так называемую алкенил-глицерофосфорилхолингидролазу, которая расщепляет алкенильноэфир-ную связь лецитин-плазмалогенов и соответствующего лизосоединения с образованием альдегида. Аналогично действует на кефалин-плазмалоге-ны ферментная система мозга крыс.

БИОСИНТЕЗ И КАТАБОЛИЗМ СФИНГОЛИПИДОВ [291]

Сфингозиновые основания. Биохимические исследования с использованием меченых соединений показали, что предшественниками первого и второго атомов углерода сфингозиновых оснований являются второй и третий атомы углерода серина, а третий атом углерода сфингозиновых оснований включается из пальмитиновой кислоты или ацетата. Таким образом, в биосинтезе сфингозиновых оснований принимают участие серии и высшая жирная кислота в виде ацилкофермента А:

сн2он пл*-Фер-кт снон слотов rcos-koa

h-c-n=ch—f f

h-c-nh2 —-b>->- h-c-n=ch-^Jnh

co°" coo~ o^ch,

364

С Но ОН \ 2 3 2

I

Н—С—N—СН—\ NH

с=о /=< Y и он сн8

сн,он

I 2

Н—С—NH2

с=о I

к

НАДФ-H+H НАДФ

ПЛФ-фермент

СН2ОН

H-C-NH2 Н—С—ОН

Фермент, осуществляющий С-ацилирование серина, содержит в качестве кофактора пиридоксальфосфат. Образующееся при этом 3-оксопро-изводное является важнейшим биологическим предшественником сфингозиновых оснований трех основных типов: сфинганина, 4-сфингенина и 4-оксисфингенина. З-Оксопроизводное превращается в сфинганин путем восстановления с помощью фермента, зависимого от НАДФ-Н; сфинганин может далее дегидрироваться в 4-сфингенин, который, по-видимому, способен гидроксилироваться до 4-оксисфингенина [292]. Полной ясности в этих представлениях еще нет, поскольку существует несколько возможностей взаимного превращения насыщенных и ненасыщенных оксо-и оксисоединений [292] (часть из них подтверждена экспериментально):

RCH2CH2CO-SKoA Ser-

СО

НАДФ-Н+Н НАДФ+-

СНоОН I

H-C-NH2 I

н—с-он I

сн2 I

СНо

I

R

-2H

+ 2Н

•2Н

-2Н_

НАДФ-Н+Н НАДФ+

CHjOH

Н—C-NH, I

н-с-он I

сн

И

сн I

R

365

При изучении распада сфингозиновых оснований обнаружено, что первой стадией превращения является фосфорилирование в присутствии АТФ и Mg2+ с помощью фермента фосфотрансферазы. Далее следует распад на фрагмент Сг (фосфорилэтаноламин) и высший жирный альдегид под действием альдолазы:

RCH—СН—СНгОН -*¦ RCH—СН—СН20—Р(ОН)2 --

II II И

ОН NH2 ОН NH2 О

-»- RCHO + H2NCH2CHaO—РО(ОН)2

В настоящее время доказано, что фосфорилэтаноламин — продукт деградации сфингозиновых оснований — используется клеткой как источник этаноламина в биосинтезе фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина в печени и мозге крыс. Вероятно, это дополнительная возможность синтеза этаноламина, которая существует параллельно с декарб--оксилйрованием серина.

Еще более важным продуктом распада сфинголипидных оснований являются высшие жирные альдегиды, которые легко восстанавливаются в спирты или окисляются в жирные кислоты. Показано, что пальмитиновый альдегид, который был получен при деградации сфинганина, более активен как предшественник алкен-1-иловых эфиров глицерина, чем пальмитиновая кислота.

Таким образом, обмен сфинголипидов тесно связан с биосинтезом основных классов глицерофосфатидов.

Сфингомиелины. Биосинтез сфингомиелинов может осуществляться из церамида в присутствии церамидфосфорилхолинтрансферазы и ЦДФ-холина (реакция 1) или из сфинганилфосфорилхолина и ацил-КоА (реакция 2). Под действием фермента сфингомиелиназы (фосфолипаэа типа С) при рН 5 происходит гидролиз сфингомиелина с образованием фосфорилхолина и церамида (реакция 3). Этот фермент специфичен к ?)-эригро-конфигурации субстрата. Фермент церамидаза [293] катализирует как распад, так и биосинтез церамида без участия КоА (реакция 4).

О ,

в 1) +

RCH—СН—СН2ОН ->• RCH—СН—СН2—О—Р—0(CH2)2N(CH3)3

II II 1_

ОН NH2 ОН NH2 О

ефинганилфосфорилхолии

'I I'

О

/ II +

RCH—СН—CHjOH =f=^t RCH—СН—СН2—О—Р—0(CH2)2N(CH3)s

II 3 I I , I

ОН NHCOR ОН NHCOR О

церамнд сфингомиелнн

I 6 I

О

II

RCH— СН—СН2—О—Р—0(CH2)2NH2

I I I ОН NHCOR' ОН

церамидфоефврилэтаноламим

366

Сфинганилфосфорилхолин синтезируется из основания и ЦДФ-холи-на (реакция 5). Возможно также, что биосинтез сфингомиелина осуществляется путем метилирования церамидфосфорилэтаноламина (реакция 6).

Многочисленные эксперименты, проводимые с мечеными субстратами, показали, что в отличие от многих глицерофосфолипидов сфингомиелин метаболически инертен. Так, при изучении скорости включения ХР в мозг крыс было установлено, что включение неорганического фосфата в сфингомиелин происходит в 2—3 раза медленнее, чем в лецитин, и снижается с увеличением возраста животных несмотря на повышение общего содержания сфингомиелина в головном мозге. Особенно медленно обмен идет в миелине.

С нарушением обмена сфингомиелина связано одно из сильнейших психических расстройств с летальным исходом — заболевание Ниманна—Пика, характеризующееся накоплением сфингомиелина в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальиой систем, а также в других органах. Так, общее количество сфингомиелина в мозге при заболевании Ниманиа—Пика увеличивается более чем в 10 раз по сравнению с нормальным содержанием в мозге ребенка и в 2,5 раза по сравнению с мозгом взрослого. В остальных тканях (печень, почки, легкие и, особенно, селезенка) общее количество сфингомиелина превышает норму в 10—40 раз [294]. Показано, что заболевание сопровождается падением активности фермента сфингомиелиназы.

Несмотря на то, что уже накоплен достаточно богатый материал о биосинтезе и распаде сфингомиелинов под действием ферментов, выделенных из тканей животных и клеток бактерий, биологическая роль сфингомиелинов окончательно не выяснена.

Гликосфинголипиды. Биосинтез гликосфинголипидов протекает с участием ацилкофермента А, сфингозиновых оснований и УДФ-сахаров. Нейраминовая кислота включается в виде ЦМФ-производного. Общая картина путей биосинтеза гликосфинголипидов [291] представлена на стр. 368.

Ключевыми соединениями в этой схеме являются церамид и лакто-зилцерамид. Биосинтез гликосфинголипидов проходит через ступенчатое присоединение Сахаров к гликолипидному акцептору. Ряд промежуточных этапов биосинтеза еще подлежит уточнению.

Пути распада гликосфинголипидов также интенсивно изучаются. Хорошо изучен ряд ферментов, например цереброзидазы, гидролизующие цереброзиды, и нейраминидазы, отщепляющие сиаловые кислоты от ган-глиозидов.

В последние годы возрос интерес к подобным исследованиям, так как установлено, что ряд наследственных заболеваний — липидозов — связан непосредственно с нарушением метаболизма гликосфинголипидов. В тех случаях, когда причины заболевания выяснены, оказалось, что наследственные дефекты вызывают недостаток специфических ферментов типа гликозидаз. Это приводит к ненормальному накоплению в определенных тканях или органах того или иного гликосфинголипида [295]. Так, болезнь Tay-Sachs— перерождение сетчатой субстанции мозга (характеризуется слепотой, параличом) связана с ненормальным накоплением ганглиозидов в мозговых тканях, причем доминирует один из видов моносиалоганглиозидов. При болезни Gaucher в клетках ретикулоэндоте-лиальной системы накапливаются цереброзиды, в составе которых преобладает глюкоза вместо галактозы. При метахроматической лейкодистрофии в мозгу накапливаются суль-фатиды, в то время как содержание цереброзидов сохраняется на уровне нормального. По-видимому, в этом случае нарушен процесс удаления сульфогруппы при распаде. Болезнь Fabry характеризуется накоплением тригексозилцерамида в стенках всех клеток,

367

RCOS-KoA

УДФ-Gal

Gal—основание

->- Gal—Cer ->- Gal-

Gal—Oer

УДФ-Gal

RCOS-KoA

Основание

PAPS

S-Gal-Cer сульфатид

T

Glc-Cer

Ганглиозиды -

УДФ-GalNAc

GalNAc—Gal-Glc —Cer УДФ-Gal-

ЦМФ-NANA

Gal—Glc—Car

s~ УДФ-Gal S-Gal—Glc-Cer

-PAPS

-УДФ-Gal

-УДФ-GlcNAc

GlcNAc—Gal—Glc—Cer

Gal-Gal—Glc—Ger

Gal—GalNAc—Gal—Glc—Cer

U№U-NANA>

^-УДФ-GalNAc

Gal—GlcNAc—Gal—Glc—Cer

^-УДФ-

Gal

GalNAc—Gal—Gal—Glc—Cer

Ганглиозиды

глобозид

Группоспецифические вещества крови

PAPS—З-фосфоадеиозин-5-фосфосульфат,

Cer—церамид,

S-so3h

особенно в почках и миокарде, что связано с нарушением распада глобозидов, которые в норме присутствуют в почках и эритроцитах. Распад

GalNAc—Gal—Gal—Glc—Cer

блокирован на стадии тригексозилцерамида в связи с недостаточностью или отсутствием тригексозилцерамидрасщепляющего фермента. Недостаток лактозилцерамид: галакто-зил-гидролазы — фермента, участвующего в распаде гематозидов, приводит к лактозил-церамидозу—болезни, связанной с накоплением цитолгагана Н в белом веществе мозга и внутренних органах [295].

Несмотря на наметившийся прогресс в биохимическом и клиническом изучении липидозов, наши знания о биологической роли гликосфинголи-пидов еще далеко не полны. Весьма примечательным является тот факт, что некоторые церамидолигогексозиды, например цитолипин Н, были выделены из опухолевых тканей и являются специфическими липидными гаптенами. Возможно, что глобозиды эритроцитов также обладают подобными свойствами.

ЛИПОПРОТЕИДЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

Липиды функционируют в организме в основном в виде комплексов с белками. Количественное соотношение липида и белка определяет физические свойства комплекса и в первую очередь его растворимость.

368

Это свойство и положено в основу классификации липид-белковых комплексов [296, р. 18]. Биокомплексы, приближающиеся по растворимости к белкам, т.- е. растворимые в воде и водных растворах солей, классифицируют как липопротеиды. Напротив, комплексы, приближающиеся по растворимости к липидам, т. е. растворимые в органических растворителях и нерастворимые в воде, называют протеолипидами. Эти соединения предпочтительно присутствуют в белом веществе головного мозга, небольшие количества их найдены и в других тканях организма.

Различают два основных типа природных липопротеидов [297]: липопротеиды плазмы, к которым относятся комплексы, диспергированные в водной фазе крови и тканевых жидкостей, и липопротеиды клеточных структур, так называемые ламеллярные липопротеиды, составляющие структурную основу клеточных мембран.

ЛИПОПРОТЕИДЫ ПЛАЗМЫ

В плазме лишь небольшое количество липидов присутствует в свободном состоянии в форме липидных мицелл, основное количество их найдено в виде липопротеидов. Белки способствуют переведению липидов в растворимую форму, что облегчает их транспорт кровью.

Природные липопротеиды лабильны, поскольку их структурная организация в основном обеспечивается различными типами слабых взаимодействий. В связи с этим в условиях выделения возможны различные изменения нативной структуры липопротеидов, что затрудняет проведение структурных исследований.

Липопротеиды плазмы неоднородны и могут быть разделены на ряд классов. Наиболее распространенными и надежными методами фракционирования липопротеидов плазмы являются ультрацентрифугирование и электрофорез.

Разделение липопротеидов плазмы с помощью ультрацентрифугирования основано на существенном различии в плотности липидов и белков (соответственно 0,88—1,06 и 1,30—1,35). Различные классы липопротеидов пл

страница 51
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
ремонт холодильников аристон москва
обслуживание чиллеров hitecsa цена
билеты в цирк никулина
купить цветные контактные линзы кошачий глаз

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(21.08.2017)