химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

О NH О NH О +NH2 О +NH3

Х>/ /Н \/+ \/ \

R—С*-0< R—С—ОН2 R—С-ОН R-C=0

Hi

Это длительное время затрудняло установление конфигурации сфингозиновых оснований цереброзидов, так как при кислотном гидролизе последних выделяли смесь трео- и эритро-форм 4-сфингенина.

Синтез сфингозиновых оснований

С химической точки зрения можно выделить по крайней мере три общих подхода к синтезу аминодиолов природного строения [225]: а) синтез с использованием нитроэтанольной конденсации; б) синтез через производные р-оксо-а-аминокислот; в) создание аминоспиртовой группировки путем размыкания эпоксидов.

Синтез с использованием нитроэтанольной конденсации. В химии сфингозиновых оснований широко используется конденсация альдегидов с нитроэтанолом, приводящая к 2-нитро-1,3-диолам, которые затем могут быть превращены в 2-амино-1,3-диолы восстановлением:

RCHO + CH2CH2OH -j- RCH—СНСН2ОН ->- RCH—СНСН2ОН

I II II

N02 OH N02 OH NH2

Впервые она была предложена для синтеза сфинганина (R = Ci5H3i) [226], а затем ее использовали для синтеза 4-сфингенина (R = = CH=CHCi3H27) [227] и его гомологов [228], эйкозасфинганина (R = Ci7H35) [229], 4-эйкозасфингенина (R = CH=CHC15H31) и 4-меток-сисфинганина (R = CH(OCH3)Ci4H29).

Наиболее серьезным затруднением при работе по данной схеме является то, что реакция не стереоспецифична и приводит к смеси трео-и эрыгро-изомеров, причем именно грео-изомер — изомер с неприродной конфигурацией — образуется в несколько больших количествах и легче выделяется перекристаллизацией. В связи с этим в последнее время этот метод был использован для получения грео-производных 4-сфингенина, представляющих интерес в качестве антиметаболитов [230].

Другой проблемой является доступность исходных альдегидов жирного ряда. При синтезе 4-сфингенина [227] и 4-эйкозасфингенина по данной схеме для получения альдегидов использовали малодоступные алкилгалогениды с нечетным числом углеродных атомов, что существенно усложняет на первый взгляд такой простой подход к синтезу сфингозиновых оснований.

Синтез изомерных rac-4-сфингенинов этим методом осуществляют по следующей схеме [227]:

СН3(СН2)12Вг -v СНа(СН2)12-С=СН ->- СН3(СН2)12-С=С-СН(ОС2Нв)2 ->-

-> СН3(СН2)12—С=С—СНО

_ I ОН

l Г I

CH3(CH2)12-GsC-CH-CHCH2OH CH3(CH2)12-CsC-CH-CHCH2OH

I I I

OH N02 N02 Zn+HCI I Al/Hg

333

СН3(СН2)12—с=с—СН—снсн2он

I I

ОН NH2

CH3(CH2)12-CsC-CH—снсн2он

I

OH NH2

[H]/Pd

LiAlH4

[Н]

н

СН3(СН2)12—с=с—СН—снсн2он

H ОН NH2 "СН3(СН2)12—с=С—СН— СНСН2ОН

III I

Н Н ОН NH2

LiAlH«|

н

СН3(СН2)12— с=с-сн-снсн2он

I I I

Н ОН NH2

СН3(СН2)12—с=с—сн-снсн2он-

III I

Н Н ОН NH2

При взаимодействии тридецилбромида с ацетиленидом натрия образуется пентадецин-1, который после присоединения ортомуравьиного эфира и гидролиза превращается в гексадецин-2-аль-1. Конденсация этого альдегида с нитроэтанолом в присутствии карбоната натрия дает смесь трео- и эрыгро-изомеров, которую разделяют кристаллизацией. Восстановление эрыгро-изомера сначала цинком в соляной кислоте, а затем литийалюминийгидридом или на катализаторе Линдлара дает два изомерных (цис- и транс-) rac-4-сфингенина. Аналогично из грео-изо-1мера, применяя амальгаму алюминия и 1ЛА1Н4 или каталитическое гидрирование, получают цис- и гранс-грео-изомеры 4-сфингенина.

В настоящее время разработаны методы превращения грео-изомера нитродиола [227] или полученного из него грео-4-сфингенина [231] в эрыгро-изомер.

Синтез через производные a-амино-р-оксокислот. В качестве исходных соединений были использованы оксимы (Р/=ОН) или фенилгидр-азоны (Р/ = МНСбН5) 2,3-диоксокарбоновых кислот, ступенчатое восстановление которых приводит к смеси соответствующих трео- и эрит-ро-изомеров:

RCO—С—COOR" -v RCO—СН—COOR" -

NHR'"

• RCH—СН— СН2ОН

NR'

-*¦ RCH—СН—COOR" -

I I

ОН NHR'" ОН NH2

R = С^Нзх, С17НЗВ, СН=СНС13Н27, СН=СНС15Нз1, СНС^Н^;

I

ОН

R' = ОН, NHCeHB, NHQH4n02; R" = СН3, QHs; R"' = COCH3, H, СОСНС12

Наиболее удачным вариантом этой схемы являются ацилирование ацетоуксусного эфира и последующая реакция Яппа — Клингемана для получения исходного гидразона (Р/ = МНСбН5; R" = C2H5) [232—234]. Таким путем были синтезированы сфинганин [234], 4-сфингенин [233], эйкозасфинганин [235], 4-эйкозасфингенин [236] и 4-оксисфинганин [237].

Соотношение образующихся трео- и эрыгро-изомеров зависит от метода восстановления оксогруппы в положении 3 и от того, на какой

334

стадии синтеза осуществляют это превращение. Следует отметить, что образовавшиеся трео- и эрыгро-2-амино-З-оксипроизводные могут быть разделены в виде дихлорацетиламино- или ацетиламиносоединений, причем эритро-изомер менее растворим и выделяется легче.

Если восстановление проводить боргидридом натрия на стадии этилового эфира 2-ацетиламино-З-оксокислоты, то оно идет по правилу Крама с преимущественным образованием эрытро-изомера [238]. Этот прием был использован в синтезе rac-4-сфингенина [233]:

СбН5Ы2С1

СН3(СН2)12—СН=СН-СОС1 -v CH3(CH2)i2-CH=CH—со—снсоос2нБ --

СОСН3

Zn, CH3COOH; (СН3СО)20

-»- CH3(CH2)i2—СН=СН—СО—С—COOQH5--*¦

II

N—NHCCH5

NaBH4

-»- СН3(СН2)12—сн=сн—со-сн—СООС2Н5 —

NHCOCH3

НС1, с2н5он

СН3(СН2)12—СН=СН—СН—СН—СООС2Н5->¦

он

NHCOCH3

LiAIH4

-> CH3(CH2)i2—сн=сн—СН—СН—COOC2HB -*-

I I

ОН +NH3 СГ ¦-> СН3(СН2)12—сн=сн—СН—СН—СН2ОН

I I

ОН NH2

Первой стадией при синтезе 4-сфингенина является конденсация гексадеценоилхлорида с натрийацетоуксусным эфиром с образованием продукта С-ацилирования. Полученный далее по реакции Яппа — Клин-гемана с хлористым фенилдиазонием фенилгидразон подвергают восстановительному ацетилированию цинком в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида до ацетамидоэфира, селективное восстановление оксогруппы которого натрийборгидридом приводит к смеси эфиров трео- и эрыгро-а-ацетиламино-р-оксикислот. эрыгро-*Изомер выделяют селективной кристаллизацией. Гидролиз амида и последующее восстановление литийалюмогидридом позволяют получить rac-4-сфингенин с выходом 7% (на исходное соединение).

Создание аминоспиртовой группировки путем размыкания эпоксидов. Хорошо известно, что эпоксиды могут быть стереонаправленно превращены в аминоспирты нужной конфигурации. Так, под действием аминов или аммиака гранс-эпоксиды превращаются в эритро-, а ^ыс-эпокси-ды — в грео-аминоспирты. Это нашло применение в синтезе сфингозиновых оснований [220, 239—242]:

Нч /R' Н\ /R' nh2r"

;с=с( -v V-С( ->- RCH-CHR

R/ \Н R/\/\h ||

О ОН NHR"

I? = CUHS1, -С-С14Н29; R'= СН2ОН, СООН; R" = Н, СН2С6Н5 О О

!_!

335

Однако оказалось, что кроме трео- и эрыгро-изомеров образуются изомеры положения

RCH—CHR' RCH—CHR'

II и | |

R"HN ОН ОН NHR"

причем их соотношение, т. е. избирательность направления атаки амина (R''NH2) при раскрытии эпоксидного кольца, сильно зависит от природы заместителей R и R' и от строения атакующего амина. Так, при синтезе сфинганина действием аммиака на гранс-эпоксид (R = Ci5H3i; R'=CH2OH) получили оба возможных изомера положения в соотношении 1 : 1 [220, 239], а при реакции бензиламина с 2,3-тракс-эпоксисте-ариновой кислотой (R = Ci5H31; R' = COOH) образуется преимущественно 2-бензиламино-З-оксиизомер, а выход З-бензиламино-2-оксисоедине-ния не превышает 10% [240—242]:

CF3COOOH C6H5CH2NH2

СН3(СН2)14СН=СНСООСН3-*• СН3(СН2)14НС-ШСООСНз-»-

V

liaih4 H2/Pd

-»- СН3(СН2)14СН—СНСООН ->- СН3(СН2)14СН—СНСН2ОН —>¦

II II

ОН NHCH2CeH5 ОН NHCH2CeH6 -»- СН3(СН2)14СН—СНСН2ОН

I I

ОН NH2

Таким образом, данный стереоспецифический путь синтеза сфингозиновых оснований может быть весьма строго направленным. Однако синтез ненасыщенных аминодиолов этим способом пока осуществить не удалось.

В синтезе сфинганина известное значение в последнее время начала приобретать реакция Дэкина — Веста [243], а для получения алифатических аминотриолов природной конфигурации — использование в качестве исходного сырья 4-сфингенина или углеводов известной конфигурации [244].

Синтез 3-дегндросфинганина. В связи с изучением биосинтеза сфингозиновых оснований (см. стр. 364) возник интерес к синтезу 3-дегидросфинган.ина, особенно его меченого аналога [245].

В настоящее время 3-дегидросфинганин(2-амино-3-оксо-1-оксиоктадекан) удалось получить в виде его гидрохлорида путем окисления iN-защищениого сфинганина (N-три-фторацетил-, N-карбобензокси-) хромовым ангидридом в пиридине с последующим снятием защиты в кислой среде или каталитическим гидрированием:

СгОз

RCH—СН—СН2ОН ->¦ RC—СН—СН2ОН -»- RC—СН— СН.2ОН

II II I II I

ОН NHR' О NHR' О NH2-HC1

R = С15Н31, СН=СНС13Н27; R' = COCF3, COOCH2CeHs

З-Дегидросфииганин в виде свободного основания неустойчив, что является общим свойством оксоамииов. Избирательность окисления вторичной гидроксильной группы в столь жестких условиях (Сг03) невелика, выходы 3-кетопроизводного не превышают 30—40%.

Гораздо более перспективным является полный синтез /•ас-3-дегидросфинганина из гиппуровой кислоты и пальмитоилхлорида с использованием реакции Дэкина — Веста [246]. Образующийся на первой стадии 1-1Ч-бензоиламино-2-оксогептадекан оксимети-

336

лируют и после снятия бензоильной защиты выделяют rac-3-дегидросфинганин в виде гидрохлорида:

СН3(СН2)14СОС1 + сн2соон

I

NHCOQHb

-со2

-НС1

сн2о

*- CH3(CH2)14COCH2NHCOCeH5 —*•

HCI

СН3(СН2)14СО—СН— СН2ОН -*¦ СН3(СН2)14СО—СН-СН2ОН

NHCOCeH5 NH2-HC1

Расщепление рацемических оснований на антиподы

Синтез сфингозиновых оснований приводит, как правило, к рацемическим соединениям. Для получения сфингозиновых оснований D-ряда необходимо расщепление рацемата на антиподы, что является сложной и трудоемкой задачей. Будучи слабыми аминами, они не дают устойчивых хорошо кристаллизующихся солей с обычными кислотными расщепляющими агентами. Чаще всего для этой цели применяют D- и L-глутамино-вые кислоты [229, 233, 242, 246а, 247]. Однако оказалось, что соли оснований с миндальной кислотой лучше растворимы и более четко кристаллизуются, чем глутаматы. Миндальная кислота была использована для расщепления гас-сфинганина и гас-грео-сфинганина [245]. Расщепление

3- О-бензоил-гас-сфинганина и З-О-бензоил-гас-4-сфингенина было проведено при помощи D-винной кислоты [224, 248, 249].

Естественно, были предприняты попытки найти исходные вещества, из которых могут быть сразу приготовлены природные D-эрыт/ю-изомеры оснований. Этими веществами явились углеводы. Подобная идея была использована в синтезе фитосфингозина (4-оксисфинганина), исходя из D-глюкозамина [244], а также в синтезе сфинганина и

4- сфинген.ина из 3-амино-3-дезомои-1,2;5,6-ди-0-изопропилиден-а-0-аллофуранозы с использованием реакции Виттига:

о-сн2 Л~>-сн г>

носн2 носн о

о=сн „о

RNH OJ

CH3(CH2)isCH2P(C6H5)3Br

СН3(СН2)12СН=СН О

р

RNH О.^

CH3(CH2)i2CH=CH/0

он

RNH ОН

->- сн3(сн2),2сн=сн-сн-сн-сн2он

ОН NH2

Следует отметить, что в препаративном отношении этот метод серьезно уступает всем предыдущим.

22—2394 337

ПРИРОДНЫЕ СФИНГОЛИПИДЫ

Фосфорсодержащие сфинголипиды

К фосфорсодержащим сфинголипидам относят производные церамидов, у которых водород первичной гидроксильной группы замещен на остаток фосфорной или фосфоновой кислот. Наиболее широко распространены сфингомиелины — церамидфосфорилхолины:

О

II + RCH— СН—СН2—О—Р-О— CH2-CH2N(CH3)3

I I I

ОН NHCOR О"

Сфингомиелины. Для установления строения сфингомиелина использовано гидроксилирование двойной связи основания надмуравьиной кислотой и периодатное окисление полученного при этом соединения. Образовавшийся амидоальдегид, содержащий фосфорилхолиновую группировку, далее окисляли перманганатом и гидролизовали. В результате этих превращений были получены серии, жирная кислота, фосфорная кислота и холин:

О

II + нсооон RCH=CH—СН—СН— СН2— О— Р— О—Сн2—CH2N(CH3)3->

I I I

ОН NHCOR' О"

О

RCH—СН—СН—СН—СН2—О— Р—О—СН2—CH2N(CH3)3 -*-

I I I I , I

ОН ОН ОН NHCOR' О"

О

II + КМп04

—»- 0=СН—СН—СН2—О—Р—О—СН2—CH2N(CH3)3 —*•

NHCOR' О" О

II + НС1 -> НООС—СН—СН2-0—Р—0-CH2-CH2N(CH3)3 —*¦

I I

NHCOR' О"

+

-> НООС—CH—CH2OH + R'СООН+ H3P04 + HOCH2—CH2N(CH3)3 сг

I

NH2

Такой способ — последовательное окисление и гидролиз — в настоящее время стал традиционным при установлении строения фосфорсодержащих сфинголипидов.

От глицерофосфолипидов сфингомиелины отличаются устойчивостью к щелочному и кислому гидролизу в мягких условиях; на этом основано их отделение от таких липидов. При действии 2 н. НС1 при 125 °С в течение 46 ч или 3 н НС1 при 75 °С в течение 24 ч сфингомиелин гидролизуется полностью, давая смесь жирной кислоты, сфингозинового основания, холина и фосфорной кислоты.

Основным представителем сфингозиновых оснований в сфингомиели-нах является сфингозин Cis (4-сфингенин), которому всегда сопутствует небольшое количество (до 10%) сфинганина. Кроме того, сфингомиели-

338

новые фракции содержат 4-гексадекасфингенин (плазма крови), 4-окси-сфинганин (почки), 4-эйкозасфингенин и эйкозасфинганин (мозг). В сфингомиелинах плазмы крови в небольших количествах обнаружено необычное диеновое основание — 4,14-сфингадиенин.

При изучении жирнокислотного состава сфингомиелинов было показано, что в их состав входят лишь насыщенные и моноеновые кислоты (пальмитиновая, стеариновая, лигноцериновая, нервоновая и др.). Это существенно отличает данный вид сфинголипидов от гликосфинголипи-дов, которые содержат значительные количества оксикислот.

Сфингомиелины являются важным компонентом фосфолипидных мембран животных тканей. Они встречаются в печени, почках, легких, селезенке, в крови и, главным образом, в нервной ткани. В больших количествах сфингомиелины содержатся в сером и белом веществах мозга и оболочках аксонов периферической нервной системы в составе так называемого миелина (см. стр. 374). Было установлено, что сфингомиелины в отличие от глицерофосфолипидов не являются универсальным компонентом нервных клеток и появляются в составе нервной ткани лишь на определенной ступени эволюции нервной системы. Их значительно больше у высших позвоночных: млекопитающих, птиц, рептилий (10—12% от суммы липидов) и гораздо меньше у низших позвоночных (карп—1—2%, амфибия — 3—4%), в центральной нервной системе дождевого червя и брюхоногих моллюсков они отсутствуют. У низших представителей животного мира (мухи, муравьи, пресноводные, мидии) роль сфингомиелина в нервной ткани, возможно, выполняет его этанол-аминный аналог — сфингоэтаноламин:

О II

RCH—СН—СН2—О-Р—О—CH2-CH2NH2

I I I ОН NHCOR' ОН

В липидах беспозвоночных наряду со сфингоэтаноламином обнаружены сфинголипиды, дающие при гидролизе производные фосфоновой кислоты — аминоэтилфосфонилцерамиды:

О II

RCH—СН—СН2—О—P-CH2-CH2NHR"

I I I

ОН NHCOR' ОН

R" = Н, СН3, COR'"

У некоторых моллюсков нашли iN-метиламиноэтилфосфонилцерамид и его N-ацилпроизводное. У анаэробных бактерий наряду со сфингоэта-• ноламином найдены церамидфосфорилглицерин и церамидфосфорилгли-церинфосфат:

О О

II II

RCH—СН—СН2—О—Р—О—СН2 RCH—СН—С

страница 47
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
роюи вильямс 2017 билеты
замял крыло переднее у джетты
Нестеров H0957B02-05A
почасовая оплата автомобиля

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(07.12.2016)