химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

лфосфата с 1,3-дииод-1,3-дидезокси-2-грег-бутилглицери-ном с последующим фосфорилированием продукта конденсации серебряной солью ди-грег-бути л фосфата и удалением защитных групп [144]:

CH2OCOR СН21

I I R'COO—C—H О + СНОС(СНз)3->

I ri I

CH2—О—P—OAg CH2I

OCH2CeH6 CH2OCOR CHal о

AgOP[OqCH3)s]a

I " -'¦

R'COO—C—H О CHOC(CHs)s

I II I

CHa—О—P—O-CHa I

ОСНдСзНб

CHjOCOR СН2ОРО[ОС{СНз)з]а , Na,

I I 2.' H+

v R'COO—C—H О CHOC(CH3)s —*•

I II I

CHa-O-P-O-CHa

I

ОСНд^Нб CHjOCOR СНгОГО(ОН)а

-v R'COO—C—H о CHOH

CH2—О—P—O—CH

2

OH

фосфатидилглицерофосфат

О-Аминокислотиые эфиры фосфатидилглицерииа. О-Аминокислотные эфиры фосфатидилглицерииа (липоаминокислоты) найдены в основном у грамположнтельных бактерий. Количество липоаминокислот сильно

290

зависит от фазы развития микроорганизма и от состава и рН питательной среды.

О-Аминокислотные эфиры фосфатидилглицерина относительно устойчивы в нейтральной и слабокислой средах, но чрезвычайно легко распадаются в щелочной среде. Так, при мягком щелочном гидролизе (рН 9) расщепляется сложноэфирная связь с аминокислотой. Подобная лабильность этих соединений и возможность миграции аминокислотного остатка не позволяли однозначно решить вопрос об их структуре.

Сравнение синтетических и природных соединений позволило прийти к заключению, что последние имеют структуру Г-(3-5п-фосфатидил)-З'-О-(L-лизил или аланил)-sn-глицерина:

CH2OCOR CHjOCOR'

I I

RCOO—C—H О H—С—OH

I 11 1

CH2—O-P—O—CH2

I

O"

CHS NH2

I I

R' = CHNH2, CH(CH2)4NH2

В настоящее время предложены различные методы синтеза рацемических [167] и энантиомерных аминокислотных эфиров фосфатидилглицерина [168, 169], содержащих аминокислоты в положении 3 или 2. Эти методы отличаются способом получения защищенной глицериновой компоненты, содержащей аминокислоту, видами защит и способами фосфорилирования.

Наиболее широкое развитие для получения аминокислотных эфиров фосфатидилглицерина природной конфигурации получил метод серебряных солей [168, 169]. В качестве фосфорилирующего агента используют серебряные соли бензилфосфатидовых кислот, а в роли алкилгалогенида — иодгидрины глицерина, защищенные в положении 2 и этерифицированные защищенной аминокислотой в положение 3:

CH2OCOR CH20— COCHNHCOOY

I I I

R'COO—С—Н О + Н—С-ОХ R" ->-

I II I

CHj-O-P—OAg CH2I

I

OCH2C,H6 CH2OCOR CH20—COCHNHCOOY

I I I

->- R'COO—C—H О H—С—OX R" ->

I - II I CH2—O—P—O—CH2

I

OCH2C„H6 CH2OCOR CH20—COCHNH2

I I I

-»- R'COO—C—H О H—C-OH R'"

I II I

CH2—O—P—O—CH2 n

I

OH

R" = CH3, (CH2)4NHCOOY; R'" = CH3, (СН2)/Ш2; X = CH2CeH6, C(CH3)S, Cbz; Y = CH2CeH6, C(CH3)3

2 1 .

Основные трудности при реализации данной схемы связаны с получением аминокислотной компоненты необходимой стереохимической конфигурации. Например, 3- (N-карбобензоксиаланил) -2-бензил-З-иод-З-дезокси-яп-глицерин получен на основе метилового эфира З-вп-глице-риновой кислоты, приготовленного из 1,2-изопропилиден-5п-глицерина, по следующей схеме [168]:

СООСНз СООСНз СООСНз

I TrCl I C„H6CH2C1 | ЫА1Н4

н—с—он —*- н—с—он -*- Н—С—осн2С,Н6-*г

СН2ОН СН2ОТг СН2ОТг

СНз

СН2ОН f1* ' CH2OCOCHNHCbz

I HOOCCHNHCbz I H+

-> H—С—OCH2C,Hs--- H—С—OCH2CeH6 —>-

I I

CH2OTr CH2OTr

СНз CH3

I I

CH2OCOCHNHCbz , XsC1 CH2OCOCHNHCbz

2.' Nal I

-v H—С—OCH2CeH6 -*¦ H-C—OCH2C,Hs

CH2OH CH2I

Синтетические исследования позволили однозначно решить вопрос о положении остатка аминокислоты в О-аминокислотных эфирах фосфатидилглицерииа^ а также сделать окончательный вывод о конфигурации этих соединений.

Кардиолишш и его производные

В 1941 г. Пангборн выделил из сердечной мышцы быка серологически активное соединение полиглицерофосфатного типа, которое он назвал кардиолипином. Позднее показано присутствие кардиолипина во многих тканях млекопитающих, бактериальных организмах, в зеленых листьях высших растений, дрожжах. Обычно содержание кардиолипина в тканях невелико, однако он является основным фосфолипидом митохондрий. Изучение состава кардиолипина показало присутствие в его молекуле остатков глицерина, фосфорной кислоты и жирных кислот в мольном отношении 3:2:4.

Основные химические превращения, позволившие получить представления о структуре кардиолипина, сводятся к его кислотному или щелочному гидролизу и периодатному окислению деацилированного соединения:

О-I

CH2OCOR CH2OPOsH2 CH2OCOR СН2—О—р—о—сн2

I I н+ I I II I но-2RCOO-C—Н + СНОН -<- RCOO—С—Н О СНОН О Н—С—OCOR-*-

II I II I I СН2ОН сн2оро3н2 СН,—О—р—О—СН2 CH2OCOR

I

О"

292

сг

I

СН2ОН CH2—О—P—О—CHa

I I II I

->. НО—С—н о снон о н—с—он

I II I I

СН2—О—Р—О—СНа СН2ОН I

О"

СГ

СНЯ—О—Р—О—СН2 * СН2ОР03На

,. I II I ' н+ I

сно о • СНОН о сно J—*- снон

I II I j

СНа—Р—О—СНа СНаОТОзНа

¦ Ч о-

Указанные превращения подтверждают положение жирнокислотных остатков в молекуле кардиолипина и расположение фосфатидильных Остатков у углеродных атомов 1 и 3 среднего глицеринового остатка, т. е. кардиолипин можно рассматривать как 1,3-дифосфатидилглицерин.

Природный кардиолипин является оптически деятельным соединением. Сравнение молекулярного вращения';синтетического 1,3-бис (sn-глицеро-З-фосфорил) глицерина с деацилированным кардиолипином позволило природному кардиолипину приписать конфигурацию 1,3-бис-(1,2-диацил-«п-глицерофосфорил) глицерина:

о~

CHaOCOR СНа—О—F>—О—Ша

si I II а I

RCOO—С—Н О «СНОН О Н—С—OCOR

I II I I

СН2—О—Р—О—СНа CHaOCOR

3 13 1

о-

Однако подобная структура окончательно доказана лишь для кардиолипина, выделенного из сердца крупного рогатого скота. Кардиолипин из печени имеет ряд особенностей, которые заставляют рассматривать в качестве возможных и иные структуры, в частности ацилирован-ную форму кардиолипина. Не исключена вероятность существования и других аналогов кардиолипина.

С целью подтверждения структуры кардиолипина и изучения его серологической активности был осуществлен синтез дифосфатидилгли-церина. При использовании в качестве фосфорилирующего ¦ агента POCLj [170] получается сложная смесь продуктов, в которой содержание нужного соединения не превышает 10—20%, поэтому метод не получил широкого распространения. Лучшие результаты достигнуты при фосфорилировании серебряными солями диэфиров фосфорной кислоты

газ

[171, 172]. При этом возможны различные варианты построения поли-глицерофосфатидной структуры:

CH2OCOR CHsjI

2RCOO—С—Н О -f CHOR' -

I II I

CHS—О—p—OAg CH2I

I

OCH„C,H5

О OCH2C4Hs

"V

CH,OCOR CH2—О—p—OAg

I I

2RCOO—С—H + CHOR' О —

I I II

CH2I CH2—О—p—OAg

OCH2C,Hs OCH2C,H5

CHj—O—p—O—CHj

CH,OCOR

О

CHOR'

RCOO—C—H

I II I

CH2—O—p—O—CHa

OCH2C,H5

I

О H—С—OCOR

I

CH„OCOR

O"

CH2OCOR RCOO-C—H О

CH2—О— p— O—CHj I

o-

CHj—О—p—O—CH2

I II I

CHOR" О H—С—OCOR

I

CHgOCOR

R' = CH2CeH5, C(CHa)s, COR; R" = H, COR

Выходы на стадии конденсации с серебряными солями обычно составляют 65—75%.

Для защиты средней гидроксильной группы дифосфатидилглицери-нового скелета применяют грег-бутильные [171] или бензильные группировки [172]. Последующее удаление бензильных групп осуществляют каталитическим гидрированием, а в случае грег-бутильной защиты — анионным дебензилированием удаляют бензильную группу при замещенном фосфате, а затем действием хлористого водорода удаляют трег-бутильную группировку. Для синтеза ацильных производных кардиолипина успешно реализованы оба варианта, представленные на схеме 4.

Фосфорсодержащие плазмалогены

Фосфорсодержащие плазмалогены присутствуют во всех органах и тканях животного организма [92—94, 173]. Так, в человеческом организме они составляют примерно 22% от суммарного содержания фосфолипидов. Особенно велико содержание плазмалогенов в головном и спинном мозге, сердечной мышце и т. д., 25—30% сухой массы мозга составляют фосфолипиды, которые на 50—90% в различных его отделах представлены плазмалогенами.

294

Глицерофосфолипиды, содержащие группу —ОСН=СН—(альдеги-догенные), найдены также в различных видах простейших, морских и сухопутных беспозвоночных и позвоночных, насекомых, рыбах, микроорганизмах, растениях [92].

Основными формами существования альдегидогенных глицерофосфолипидов являются фосфатидальэтаноламин и фосфатидальхолин. В меньших количествах в альдегидогенной форме присутствуют кислые фосфолипиды — фосфатидальсерин, фосфатидальинозит, кардиолипин и фосфатидалевая кислота (см. стр. 265).

В результате многочисленных исследований для плазмалогенов были предложены четыре возможные структуры: циклический ацеталь (I), полуацеталь (II), ангидрид (III) и алкен-1-иловый эфир (IV):

ОН

Н„С—Оч |

| XHCHjR CH,OCHCH,R НС—О/ | I О R'COO—С—Н О

II I II

СН„—О— Р—OR' СН,—О—Р—OR'

I I

О- О" г II CH2R I

CHjj—ОСН —j CHaOCH=CHR

R'COO—С—Н О О R'COO—C—H О

I II I I II

CHa—О—P—I CHj—О—P—OR'

I I OR' O-

III IV

R' = CH2CH2NHS> CH2CH2N(CHa)3

Структуры I—III не получили экспериментального подтверждения. В пользу структуры алкенильноэфирного типа (IV) ряд доказательств был получен при изучении присоединения иода, брома, водорода, озонировании, а также на основании данных гидролиза окисью трития. Вопрос о взаимном расположении алкенильноэфирного и жирнокислотного остатков был решен на основании ряда химических и ферментативных превращений.

Гидрирование плазмалогена дает соответствующий алкилацилфос-фолипид, при последовательном кислотном и щелочном гидролизе которого образуется алкиловый эфир глицерина:

CH,OCH=CHR CH2OCH2CH,R I [Н] I но-R СОО—С—Н О -*~ R'COO—С—Н О ->¦

I II I II

СН20—Р—OR" СН20—Р—OR"

I I О- о-

CH2OCH2CH2R CH2OCH2CH3R

I н+ I ЮГ CH2OCH2CH2R

—> но-с-н О —*- но-с-н н> I

| || | -нсно сно

СН20—Р—OR" СН2ОН I

О"

295

• Строение этого эфира изучалось с помощью ИК-спектроскопии и пер-иодатного окисления.

, Проводя деградацию в более мягких условиях (отщепление замещенного фосфата фосфолипазой С, деацилирование щелочью при 37 °С), можно сохранить винильноэфирную связь:

СН1ОСН=СН(СН2)„СН3 СНаОСН=СН(СН2)пСН3

'_¦ фосфолипаэа С | НО-CHOCOR О -»- CHOCOR -*-

| j, -(НО)2Р(0)ОХ |

CHS—О—Р—ОХ • ' СН2ОН

I

, он

CH2OCH=CH(CHs)„CH3 NaIG4

I (рн?1 CH2OCH=CH(CH2)nCH3

—»- снон

-нсно сш

сн„он

Данные превращения несомненно свидетельствуют о расположении алкенильноэфирного остатка у первичной гидроксильной группы. Сравнение ПК- [174], ЯМР- [175] и масс-спектров нативных плазмалогенов и продуктов их деградации с аналогичными характеристиками синтетических алкен-1-иловых эфиров позволило приписать двойной связи плазмалогенов ч«с-конфйгурацию.

Оптическая конфигурация плазмалогенов как цис-1-О- (алкен-1 -ил) -•2-ацил-«п-глицеро-3-фосфатов

Н Н

„ 1 1 CH2OC=CR

R'COO—С—Н О

СН20—Р—OR*

А-

была определена на основании идентичности кривых ДОВ алкилглице-родиацетатов, полученных из плазмалогенов сердца свиньи, и диаце-татов природных батилового и химилового спиртов [176].

Синтез плазмалогенов представляет собой более сложную задачу по сравнению с синтезом фосфолипидов ацильного и алкильного типов. Одновременное присутствие активной кислотолабильной цис-винильно-эфирной связи и щелочелабильной сложноэфирной связи значительно сокращает число методов, пригодных для химического синтеза этих соединений. Дополнительные трудности возникают при осуществлении синтеза соединений природной стереохимической конфигурации.

Впервые синтез одного из представителей фосфорсодержащих плазмалогенов — фосфатидальхолина — был осуществлен фосфорилировани-ем рацемического 1-0- (алкен-1 -ил)-2-ацилглицерина дихлорангидри-дом р-бромэтилфосфорной кислоты с последующей обработкой триме-тиламином [177]. 1-0-(Алкен-1-ил)-2-ацилглицерин был получен лишь с помощью ферментативного гидролиза нейтрального плазмалогена панкреатической липазой, осуществляющей избирательное отщепление

296

первичной сложноэфирной группы с сохранением алкенильноэфирного остатка:

о

ch2och=chr панкреахиЧес- chsoch=chr С12ро(сн2)2вг ch2och=chr

^кая липаза | 2. N(CHs>3 i hocor' -*~ chocor' -*¦ chocor'

I I I +

ch2ocor' ch2oh ch2op-0(ch2)2n(chs)3

/ \

i.j о o-

фосфатндальхолин

Существенными недостатками этого метода являются малая доступность исходного диглицерида и низкий выход фосфатидальхолина; кроме того, этим методом было синтезировано лишь рацемическое соединение в виде неприродного гра«с-изомера.

Лучшие результаты в синтезе фосфорсодержащих плазмалогенов были достигнуты при использовании фосфорилирующих агентов анионного типа. Выбор подобного метода фосфорилирования однозначно определяет необходимость применения в качестве исходного сырья цис-1-О- (алкен-1-ил)-2-ацил-3-галоген-3-дезокси-«п-глицеринов. Для синтеза' последних предложены различные методы.

Один из них [178] основан на последовательном введении заместителей в молекулу чыс-1-0-(алкен-1-ил)-яп-глицерина; сначала осуществляли избирательное тозилирование первичной гидроксильной группы при низкой температуре, а затем замену тозилоксигруппы на иод и ацилирование вторичной гидроксильной группы:

ch2och=chr ch2och=chr , nai. (chsbco ch2och=chr

2. R'COCJ i

ho—c—h -*¦ ho—c—h--- r'coo—C—h

I I

:h2oh ch2OTs ch2i

В другом методе используют чис-1-0-(алкен-1-ил)-5л-глицидолы [179, 180], синтез которых осуществляют тозилированием З-О-(2-тозил-оксиалкил)-sn-глицерина по вторичной гидроксильной группе (с предварительным введением тритильной группы) с последующей обработкой дитозильного производного грет-бутил атом калия. При этом происходило элиминирование 2 моль n-толуолсульфокислоты с одновременным построением алкенильноэфирной группы и замыканием оксиранового цикла с обращением конфигурации при С2 [179, 180]:

OTs OTs j i

¦ Q]SD 1* TrCl

CHaOCHjCHR 2- TsCi CH2OCH2CHR CH2OCH=CHR

I 3.H+ I (СНз)зСОК I .

H—С—OH -*- H—C—OTs -»- /С—H

CH2OH CH2OH \CH.

В результате этой реакции образуется смесь цис- и тра«с-изомеров, которую разделяют хроматографией на силикагеле, импрегнированном AgNOs.

Отделенный гра«с-изомер подвергают каталитической изомеризации, приводящей к равновесной смеси изомеров.

Показано [181], что раскрытие окисного кольца в цыс-1-0-(алкен-1-ил) -sn-глицидоле бромангидридами высших жирных кислот протекает

297

направленно с образованием ^ис-1-0-(алкен-1-ил)-2-ацил-3-бром-3-дез-окси-вп-глицеринов

CH,OCH=CHR CHaOCH=CHR

I R'COBr

/С—Н -»- R'COO—C—H

ОГ I I \CH, CHjBr

которые могут быть использованы в синтезе плазмалогенов природной стереохимической конфигурации.

Для перехода от 1-0-(алкен-1-ил)-2-ацил-3-галоген-3-дезокси-5п-гли-церинов к фосфорсодержащим плазмалогенам различной ст

страница 42
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
2RT88ES
письмо командиру части от родителей
афиша рок
рихтовка ваз 2105 не дорого

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(11.12.2017)