химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

„H6 O"

Согласно другому способу [147], проводят фосфорилирование серебряной солью п-нитробензил-2-хлорэтилфосфата и полученный эфир последовательно обрабатывают йодистым натрием и триметиламином:

о

CHsOCOR AgOP-o(CH2)2ci

OCHiAH4N02-n

R'COO-C-H--»

I

CHSI

CH2OCOR , NaI CH2OCOR

I 2. N(CHS)S I

-> R'COO—C—H О -»- R'COO—C—H О

I II I IT +

CH20-P—OfCH^jCl CH20-P—0(CH2)2N(CH3)8

OCHjQHaNOa-n СГ

Для синтеза фосфатидилхолинов используют также ацилирование глицерофосфорилхолина, получаемого либо из 1,2-изопропилиден-«п-гли-церина, либо щелочным или ферментативным деацилированием смеси природных лецитинов [148]. Ацилирование проводят действием на комплекс 3-5/г-глицерофосфорилхолина с хлористым кадмием хлорангидри-

281

дов или ангидридов высших жирных кислот [149]:

CH2OCOR

СН2ОН I

НО-С—н о

I II +

CH20- P-0(CH2)2N(CH3)3 О"

• 3CdCls ->¦ R'COO—С—Н О

I II +

СН20- Р—OfCHJjNKCH,),

О"

Лецитины можно синтезировать также ацилированием бариевой соли или кадмиевого комплекса sn-глицеро-З-(2-хлорэтил) -фосфата с последующей обработкой тримети л амином:

CHjOH CHjOCOR

I (RCOfeO I (CHs)sN

HO—C—H О -»- RCOO—C—H О —

I II I II

CH20-P—OCHjCHaCl CH20—P—OCH2CH2Cl

I I О »/*Ва*+ О" 72Ba*+

CHsOCOR

-> RCOO—C—H О

I II +

CHsO- P-OfGHsfeNfCHa).,

I

О

Частичные синтезы лецитинов проще и короче по сравнению с полными химическими синтезами и позволяют получать смешанные ненасыщенные лецитины.

Для перехода от лецитинов, содержащих остатки одинаковых кислот, к «смешанным» лецитинам используют деацилирование их с помощью фосфолипазы А2 и последующее ацилирование образующегося при этом лизолецитина ангидридами жирных кислот в присутствии солей тетраэтиламмония [150]:

CH2OCOR

фосфолипаэа А2

RCOO— С—Н О--»¦

I II + CH20- P-0(CH2)2N(CH3)3

О-

CHsOCOR CHjOCOR

I (R'CO)20. I -i- HO-C—H О -*¦ R'COO—C—H О

I II + I II +

CHjO-P-OCCHsJjNfCHJs CH20- P-0(CH2)»N(CH3)3

I I O- O"

лизолецитин

Фосфатидилэтаноламины и их производные

Фосфатидилэтаноламины (кефалины) представляют собой 1,2-диацил-sn-глицеро-З-фосфорилэтаноламины:

CH2OCOR

RCOO-C—Н О

I I) + CHsO-P-0(CH2)2NH3 I

О"

282

Из растительных и некоторых животных источников выделены N-ацильные производные фосфатидилэтаноламинов. Синтез отдельных молекулярных видов фосфатидилэтаноламинов представляет значительный интерес в связи с их важной биохимической ролью: они участвуют в процессе свертывания крови, зрительном акте и т. д.

Синтез фосфатидилэтаноламина по методу активированных фосфатов осуществляют фосфорилированием 1,2-диацил-$/г-глицеринов или их -алкильных аналогов алкилдихлорфосфатами, содержащими остаток защищенного этаноламина [130], или действием хлорокиси фосфора и N-защищенного этаноламина [139, 142]:

О

ROH -*¦ RO-P—0(CH2)2NHY

он

CH2OCOR'

R = R'COO—С—Н I

сна-

RO-

О

II + -P-0(CH2)sNHa

I

0~

Y = Pht, Cbz, ВОС, СООСН2СС13

Различные типы фосфатидилэтаноламинов (ненасыщенные, смешан-иокислотные) синтезированы на основе 1,2-диацил-3-иод-3-дезокси-$п-тлицеринов с использованием анионных фосфорилирующих агентов <табл. 18).

RI

о и

AgOP(OR')2

О

RO-P(OR')2

t. Nat; (СНз)2СО 2. AgN03

О И

AgOPO(CH2)2NHY OR'

О II

RO— Р—OR' I

OAg

j Ci(CH2)2NHY

О II

RO—P—0(CH,)2NHY I

OR'

О

RO— P—0(CH2)2NHa I

o~

CH2OCOR*

R = R'COO-C-H CH2-

Y = BOC, Cbz, Pht, Tr

Фосфатидилэтаноламины получают конденсацией эфира серебряной соли фосфатидовой кислоты с N-защищенным В-галогенэтиламином [152] или взаимодействием 1,2-диацил-3-иод-3-дезокси-$/г-глицеринов с серебряными солями диэфиров фосфорной кислоты. Оба варианта дают хорошие результаты и широко используются, однако в ряде случаев предпочтение отдают последнему в связи с меньшим числом стадий с исходным оптически активным сырьем.

В последнее время реализовано несколько методов синтеза фосфатидилэтаноламина, исходя из фосфатидовых кислот. Один из них основан

283

Таблица 18. Анионные фосфорилирующие агенты типа AgO—Р—0(CH2)2NHY

OR'

R' Y Условия снятия защитных групп (последовательно R' и Y) Литература

с.н6 Cbz Каталитическое гидрирование [151]

CH2CeHj Pht 1. Nal 2. Гидразинолиз [153]

CH2CjH6 Tr 1. Nal 2. CHgCOOH [140, 152]

CH2CeH6 BOC 1. Nal 2. HCI [128]

H2C„H4N02-n BOC 1. Nal 2. HCI

С(СН3)3 BOC HCI 11541

на взаимодействии N-тритилэтиленимина с фосфатидовой кислотой с последующим удалением N-защитной группы [155]. Другая группа методов основана на реакции фосфатидовой кислоты с N-защищенным этаноламином в присутствии дициклогексилкарбодиимида [135] или 2,4,6-триизопропилбензолсульфохлорида [136]:

О NY О О

II насО:н, II II +

RO-P-OH —2 > RO-P-0(CH2)2NHY -> RO-P-0(CH2)2NH3

I I I

OH OH O"

ho(CH2)2nhy;

DCCD (65%) или TPS (93%) |

Синтезы на основе фосфатидовых кислот перспективны, однако в настоящее время ограничены малой доступностью самих фосфатидовых кислот.

Для получения кефалинов применяют также частичные синтезы [140, 156], которые включают щелочное или ферментативное деацилирование смеси природных гомологичных кефалинов, введение N-защитной группы, ацилирование N-защищенного глицерофосфорилэтанолами-на (в виде бариевой или натриевой соли) и последующее удаление N-защитной группы:

RCOC1 нлн (RCO)20

0(CH2)2NHY Na+ (VsBa2+)

CHgOCOR

R'COO—C—H О

I II + CH20-P—0(СН2)^Н2

О"

CH2OH

I

HO—C—H о

I II

CHjO—P—

' I

0~

284

CH2OCOR

CHjOCOR

RCOO—C—H О

RCOO—C—H О

I II + CHsO—P—0(CH2)2NH.

CH20—P—0(CH2)2NHY

is

OH

Y = Pht, Tr

Важными промежуточными соединениями в биосинтезе лецитинов на основе фосфатидилэтаноламинов являются N-монометил- и N.N-ди-метилфосфатидилэтаноламины. Их получают на основе общих синтетических методов, разработанных в химии глицерофосфолипидов. Найденные в ряде растительных источников iN-ацилфосфатидилэтанолами-ны получают ацилированием фосфатидилэтаноламина хлорангидридами или ангидридами кислот [157].

Фосфатидилсерины

Впервые фосфатидилсерины были выделены в 1948 г. из мозга быка. Позднее показано их присутствие в различных тканях животного организма (мозг, сердце, печень, кровь и т. д.) и в ряде растительных и бактериальных источников. Строение фосфатидилсеринов установлено на основании ряда химических превращений. Кислотный гидролиз фосфатидилсеринов показал наличие в их составе L-серина, глицерофосфата и жирных кислот в мольном отношении 1:1:2. Положительная реакция фосфатидилсеринов с нингидрином и азотистой кислотой подтвердила, что связь серина с фосфатидовой кислотой осуществляется через спиртовый гидроксил. Наконец, основываясь на идентичности продукта гидрирования фосфатидилсерина бычьего мозга и синтетического 1,2-дистеароил-$п-глицеро-3-фосфорил-/--серина, сделан вывод, что природные фосфатидилсерины являются 1,2-диацил-«п-глицеро-3-фосфо-рил-/--серинами:

В отличие от лецитинов и кефалинов в сериновой части молекул фосфатидилсеринов присутствует дополнительный асимметрический центр, что обусловливает существование четырех стереоизомерных форм. В молекуле фосфатидилсеринов присутствуют две кислотные и одна основная функции, что в целом определяет их кислотные свойства.

В последние годы появился ряд сообщений о распространении в природе фосфолипидов, содержащих в качестве азотистого остатка различные пептиды, составными компонентами которых являются оксиами-нокислоты (оксипролин, треонин или тирозин). Так, из мышц тунца выделен фосфчтидилтреонин. Однако возможно, что подобные соединения являются лишь составной частью липопептидов.

Синтез фосфатидилсеринов более сложен, чем рассмотренных выше глицерофосфолипидов, в связи с необходимостью защиты двух функ-

CH2OCOR

RCOO—С—Н О

I II + СН20—Р—OCHjCHNH,

is

ОН

285

циональных групп (NH2, СООН), наличием двух асимметрических центров и большей лабильностью ряда производных серина.

Для синтеза фосфатидилсерина по методу активированных фосфатов первоначально фосфорилируют рацемические или оптически активные 1,2-диацил-$/г-глицерины (ROH) хлорокисью фосфора и далее без выделения промежуточного соединения проводят присоединение защищенного серина:

ROH

РОС|3; основание

RO-

О

II

-Р-С1

I

С1

NHY HOCH2CHCOOZ

О

NHY

II I

RO—Р—OCH,CHCOOZ

I

ОН

о

II +

RO—Р—OCH2CHNH3

I I

ОН СОО"

CH,OCOR'

R = R'COO—С—Н

СН,-

Для защиты СООН- и NH2-rpynn серина используют следующие группировки [ 158—160]:

Y

вое

СО(СН2)2СН.,С1

Pht

BOC

CH,N(CO)2C6H4 СН2Ы(СО)2СвНа С(СН3)3 С(СН3)3

Эти группировки удаляют либо кислотным гидролизом (грег-буток-сикарбонильная, 4-хлорбутироильная, грег-бутильная), либо гидразино-лизом (фталимидометильная, фталимидная), что позволяет использовать их в синтезе ненасыщенных серинфосфатидов.

Вторая группа методов основана на фосфорилировании 1.2-изопро-пилиденглицерина хлорокисью фосфора, присоединении защищенного серина [161, 162], удалении изопропилиденовой защиты, ацилировании и удалении защитных групп:

СН,0\ I " )С(СНЭ)3 сно/

I

СН2ОН

1. РОС13

2. HOCH2CHCOOZ

I

NHY

СН2Оч

I /С(СН3)2

сно/ I

CH2OP(0)OCH2CHCOOZ

1. Н+

2. RCOCI или (RC0)20

ОН

CH2OCOR

I

CHOCOR

I

CH2OP(0)OCH2CHCOOZ

I I

OH NHY

NHY

CH2OCOR I

CHOCOR I

CH20P(O)OCHsCHC00

I

OH

NH3 I

286

Однако фосфорилирование проходит неоднозначно; лучшие результаты дают методы фосфорилирования с использованием серебряных солей защищенного фосфата серина:

ООО NH3

ii ii ii I

RI + AgOPOCH2CHNHY ->- ROPOCH2CHNHY -j- ROPOCH2CHCOO"

OR'

COOZ OR' COOZ OH .

CH,OCOR I

R = R'COO—C—H I

CH2-

При R' = C6H5 или CH2C6H4N02-n, Y = Cbz, Z = CH2C6H5 после удаления защитных групп получают насыщенные фосфатидилсерины, а в случае R'=CH2C6H5, Y = BOC, Z = C(CH3)3— ненасыщенные.

Следует отметить определенные трудности при синтезе серебряных солей защищенных фосфатов серина, что в первую очередь связано с 1фосфорилированием защищенного серина. Попытки конденсации гало-генпроизводных защищенного серина с серебряной солью фосфатидовой кислоты оказались безуспешными, так как при этом происходит р-элиминирование галогеноводорода.

Полиглицерофосфатиды

Фосфат-ид-илглицерин и его производные

Фосфатидилглицерин является обязательным компонентом хлоропластов растений, некоторых бактерий, в небольших количествах он присутствует в животных тканях (печень, плазма крови и т. д.).

Общие представления о структуре фосфатидилглицерина были получены на основании ряда химических превращений, включающих получение изопропилиденового производного, бензиловых эфиров, а также окислительное расщепление тетраацетатом свинца:

СН2ОН СН2ОСН2СвН6 сн,он СН2ОСН2СвН6

I I I " I

НО—С—Н О Н—С—ОСН2С6Н5 + НО—С—Н О Н-С-ОН

I ii i . I ii i

СН2—О—Р—О—СН2 СН2—О—Р—о—сн2

А- А-

ft. С6Н5СН2С1 2. HO-

CH2OCOR СН2ОН CH2OCOR

I | РЬ(ОСОСНз)4 |

RCOO—С—Н О Н—С—ОН-»- RCOO—С—Н О СНО-

I II I I ii 14

СН2—О—Р—О—СН2 СН2—О—Р—о-сн2

А- А-

IcHaCOCHs; |но-

CHaOCOR HSC—Оч CH2OH I I >(CH3)2 I

RCOO—C—H о н—с—о/ но—C—H О СНО

I II I I II I -

CH2—О—P—0-CH2 CH2—O—P—O—CH2

A-

O"

t. HO-j2.H+

CH2OH CH2OH

I I

HO—C—H о н—с—OH

I II I

CH2—O—P—о—CH2

I

o-

B связи с наличием двух асимметрических центров для фосфатидил-глицерина возможны четыре стереоизомерные формы. Выбор между ними сделан на основании данных ферментативного гидролиза фосфати-дилглицерина. При действии фосфолипазы С фосфатидилглицерин дает «п-глицеро-1 -фосфат и 1,2-диацил-sn-глицерин. При действии фосфолипазы D получены глицерин и 1,2-диацил-5я-глицерофосфорная кислота, при щелочном гидролизе которой образуется s/г-глицеро-З-фос-фат. Фосфолипаза А2 отщепляет остаток жирной кислоты при Сг."

CH2OCOR СН2ОН CH2OCOR СН2ОН

II II RCOO—С—Н + Н-С—ОН О НО—С—н о н—с—он

I I II I II I

CH2OH CH20— P(OHV сн2—О—Р—о—сн2

фосфолипаза с

фосфолипаза А2

О"

t

CH2OCOR СН2ОН CH2OCOR CH2OH

фосфолипаза D I

RCOO—С—Н О H—С—ОН-»- RCOO—с—н о + снон

I II I I II . I

СН2—О—Р—О—CH2 CH20—Р(ОН)2 CHjOH

1

СН2ОН

I

но—С—Н о

I II

СН20—Р(ОН)г

Это позволило прийти к заключению, что природный фосфатидилглицерин имеет структуру 1'-(1,2-диацил-5п-глицеро-3-фосфорил)-sn-глицерина, т. е. два глицериновых остатка имеют противоположную конфигурацию. Окончательно структура фосфатидилглицерина доказана синтезом.

Соединение с природной конфигурацией получено по методу активированных фосфатов при конденсации 1,2-диацил-«/г-глицерина с хлор-

288

бкисью'фосфора и 2,3-дибензил-5П-глицерином с последующим удале-. нием защитных групп каталитическим гидрированием [163]:

CH2OCOR CHjOR' , рОС, CH2OC6r CH2OH

I I 1- [hi I I

RCOO-C-H + H—С—OR' -»¦ RCOO-C-H О H—С—OH

I I I It I

CH2OH CH2OH CH2—O—P—о—CH2

R' = CH2C8H5

Безусловно, более направленным является синтез природного фос-фатидилглицерина, основанный на конденсации серебряной соли 2,3-изо-пропилиден-$п-глицеро-1-бензилфосфата с 1,2-диацил-З-иод-З-дезокси-sn-глицерином и последующем дебензилировании и удалении изопро-пилиденовой защиты [164]:

CHjOCOR НаС—Оч I I ;С(СН3)2

R'COO—С—Н + Н—С—О/ -*¦

I I jo

CH2I CHs-0-Pf

|\OAg С„Н5СН20

CH2OCOR Н2С-Оч . Nal

XT'

МСН3)2 2. НзВОа R'COO—С—Н О Н—С—О/ -*•

I II I

СН2—О—Р—О—сн2

I

CH2OCOR СН2ОН

I I

-> R'COO—С— н О н—С—ОН

I II I

СН,—О—Р—о—сн2

¦ I

ONa

Существенным недостатком этого метода является необходимость применения малодоступного 2,3-изопропилиден-5/г-глицерина, получаемого из L-арабинозы.

Кроме традиционных синтетических путей для получения фосфати-дилглицерина была применена реакция перефосфатидилирования [165]. Она заключается в обработке природных глицерофосфолипидов, например лецитинов, фосфолипазой D в присутствии глицерина как акцептора образующейся фосфатидовой кислоты. Однако эта реакция проходит с низким выходом, и получается частично рацемический фос-фатидилглицерин.

Из галофильных бактерий был выделен аналог фосфатидилглицери-на, содержащий остатки фитола и имеющий стереохимическую конфигурацию 1-$/г-фосфатидил-3'-5П-глицерина. Его получили конденсацией серебряной соли 2,3-дифитил-5П-глицеро-1 -моно-п-нитробензилфосфата

19—2394

289

с Ьбензил^-грег-бутил-З-иод-З-дезокси-ял-глицерином с последующим удалением защитных групп [166]:

CH2OR CHsOR"

Н—С—OR О -f R'O—С—Н -*¦

I II I

СН2—О—Р—OAg СН21

OCH2C,H«NOs/i

CHsOR CHjOR" , гнп CH2OR CH2OH

I I 2.H+J I I

-*¦ H—C—OR О R'O—C—H -*- H—C—OR О HO—C—H

I II I I II I

CH2—О—P—О—СНЯ CHjs—O—P_0—CH2

I I OCHaC^HiNOjj-n OH

CH3 Г CH3 "I

R = CHaCH^CCHaLCHaCHjCHCHaJ аСНаСНаСН(СНз)а» R' = (СНз)зС; R" = CHjCjHj

Важным промежуточным соединением в биосинтезе фосфатидилгли-церина и других полиглицерофосфатидов является фосфатидилглице-рофосфат, получаемый конденсацией серебряной соли 1,2-диацил-«л-гли-церомонобензи

страница 41
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
экраны в аренду
Рекомендуем фирму Ренесанс - лестница металлическая наружная - оперативно, надежно и доступно!
кресло 9930
хранение имущества

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(10.12.2016)