химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

фосфорилирую-щего агента из устойчивого фосфорного соединения необходима активация одного из заместителей у атома фосфора. Активация достигается при введении электроотрицательного заместителя X. В результате этого возрастает оттягивание электронов от атома фосфора и облегчается отрыв заместителя в виде аниона Х-, вследствие чего становится возможной нуклеофильная атака атомом кислорода спирта (ROH) электрофильного атома фосфора [126]:

О О R4 II II V): + X—Р—OR" ->• RO—Р—OR" + НХ

W I I

OR' OR'

Активация, как правило, проводится путем введения остатков кислот. В качестве фосфорилирующих агентов используют хлорфосфаты, смешанные ангидриды фосфорной или фосфористой кислот и др. Фос-форилирование этими агентами осуществляется в присутствии органических и неорганических оснований.

Метод активированных фосфатов включает также и активацию замещенного фосфата в момент прохождения реакции. В качестве активирующего агента используют дициклогексилкарбодиимид (DCCD), ароматические сульфохлориды (мезитиленсульфохлорид, 2,4,6-триизо-пропилбензолсульфохлорид) и др. [127]:

0 О

II c6huN=C=NCeHu || ROH

НО—Р—OR'--- R"0—Р—OR' -*-

1 I

OR" О

I

C6HUN=C— NHC6HU

О II

->¦ RO-P—OR' + (CeH,iNH)2CO

I

OR"

Метод серебряных солей. Фосфорилирование по этому методу достигается за счет нуклеофильной атаки аниона замещенного фосфата на а-углеродный атом алкилгалогенида:

0 О

II II RCHsHal + R"0—Р— О" Ag+->- RCH20-P—OR" + AgHal

1 I

OR' OR'

274

Методы построения несимметричных диэфиров

При получении фосфолипидов возможна различная последовательность фосфорилирования неполярной и полярной компонент молекулы, что определяется их доступностью и реакционной способностью [128].

Одна группа методов предполагает первоначальное фосфорилирование неполярной (гидрофобной) компоненты с образованием соответствующего моноалкилового эфира с последующим введением полярного остатка (R'):

о

ROH

RHal

Р—X

о \ I

^P-OAg

О

II

-»- RO—Р-

О

R'OH ||

->- RO—р—OR'

По этому способу проводят фосфорилирование 1,2-диацил-5п-глице-ринов или аналогичных производных с простой эфирной связью (а также их галогенгидринов) с образованием замещенных фосфатидовых кислот, от которых возможен переход к различным представителям фосфолипидов.

Согласно другому варианту, вначале фосфорилируют полярную компоненту (R'OH или R'Hal) и далее полученный моноалкиловый эфир конденсируют с неполярной компонентой (ROH):

R'OH

R'Hal

о >

Р—X

Р-ОА"

О II

R'O—Р— I

ROH

->- R'O-

О

-Р— OR

В соответствии с этим методом присоединение гидрофобной компоненты (например, 1,2-диацил-5П-глицерина), которая в большинстве случаев является более ценным исходным сырьем, осуществляется на заключительных этапах синтеза, и в ряде случаев этот метод имеет преимущества перед первым.

Фосфорилирующие агенты

А чтивированиые фосфаты

Хлорокись фосфора нашла применение в синтезе различных классов фосфолипидов на ранних этапах развития химии липидов. Однако в процессе фосфорилирования возможно образование ряда побочных про7 дуктов, главным образом симметричных фосфодиэфиров, что снижает выход целевого соединения. Фосфолипиды нужной структуры выделяют из сложной реакционной смеси, как правило, с помощью адсорбционной хроматографии на кремневой кислоте.

В настоящее время хлорокись фосфора вытеснена более эффективными фосфорилирующими агентами.

Фенилдихлорфосфат (С6Н5ОРОС12) применяют при получении различных классов фосфолипидов: фосфатидилхолинов и фосфатидилэта-ноламинов и их аналогов, фосфолипидов с остатками оксиаминокислот

18*

275

и т. д. [129]. К основным недостаткам фенилдихлорфосфата следует отнести возможность образования при фосфорилировании побочных продуктов (симметричных диэфиров) и неприменимость для синтеза ненасыщенных фосфолипидов (удаление фенильной группы каталитическим гидрированием).

К подобным же бифункциональным фосфорилирующим средствам следует отнести алкилдихлорфосфаты, ROP(0)Cl2 (R = CH2CH2NHY, CH2CH2Hal), которые нашли более широкое применение, чем фенил-дихлорфосфат и пригодны для синтеза различных классов ненасыщенных фосфолипидов [130, 131].

Хлорангидриды диэфиров фосфорной кислоты, (RO)2P(0)Cl, являются монофункциональными фосфорилирующими агентами, что обеспечивает однозначность прохождения реакции. В химии липидов из этой группы фосфорилирующих средств наиболее распространен дифе-нилхлорфосфат [132]. Применение данного агента ограничено областью синтеза насыщенных соединений, вследствие необходимости удаления фенильных групп каталитическим гидрированием.

Дибензилхлорфосфат, используемый в синтезе некоторых фосфоди-эфиров, в химии липидов применения не нашел, вследствие склонности его к взаимодействию с третичными аминами, в присутствии которых происходит фосфорилирование спиртов.

Смешанные ангидриды эфиров фосфорной и фосфористой кислот

О О

II II

(RO)2P-0-P-H I

OR'

Из данной группы фосфорилирующих агентов в химии липидов используется смешанный ангидрид дифенилфосфорной и монобензилфос-фористой кислот. В этом случае синтез осуществляют по следующей схеме:

О О II ii

ROH + (С6НбО)2Р-0—Р—ОСН2СвНБ -»-

I

н

сн2со

О ^>NC1 О

II CH2CO II R'OH

->• RO-P-OCH2C6H6 ->• RO-P-OCH,C,H6 -*-

Н CI

0 О II [Н] II

-»- RO—Р—ОСН2СеНБ -*- RO—Р—ОН

1 I OR' OR'

Метод реализован в синтезе кефалинов, фосфатидилсеринов, О-ами-нокислотных производных фосфатидилглицерина [133] и т. д.

Смешанные ангидриды замещенной фосфорной и высших жирных кислот (ацилфосфаты)

О II

(RO)2POCOR' R = СН2СвНБ, СН2СёН.Ша-л; R' = (СНа)„СНз

276

использованы в химии липидов для одновременного введения остатка замещенной фосфорной кислоты и ацильного остатка при взаимодействии с алкильными и ацильными производными глицидола [134]:

CH2OR" о CH2OR" I (ro)2p-ocor> 1,носсж,

I > I

Н2С/ CH2OPO(OR)2

Активация с помощью дициклогексилкарбодиимида или других активирующих агентов. В химии липидов имеются многочисленные примеры создания фосфодиэфирной связи путем взаимодействия моноалкилфос-фатов (в данном случае фосфатидовой кислоты) со спиртовыми компонентами в присутствии дициклогексилкарбодиимида (DCCD) [135] или 2,4,6-триизопропилбензолсульфохлорида (TPS) [136]:

О • О '¦

II II RO—Р—ОН + HOCHjCHjNHY -»- RO—Р—OCH2CHaNHY

ОН ОН

Метод дает хорошие результаты (особенно в случае применения три-изопропилбензолсульфохлорида) и является достаточно перспективным в синтезе различных классов фосфолипидов.

Серебряные соли замещенных фосфатов

<

О

AgO—Р— OR I

OR'

Фосфорилирование с использованием данных агентов в отличие от метода активированных фосфатов проходит однозначно; с высокими выходами, к тому же в условиях реакции исключается возможность ацильной миграции, с которой приходится считаться в методе активированных фосфатов. Кроме того, в данном методе в качестве исходных соединений используют галогенгидрины глицерина, содержащие остатки жирных кислот, спиртов или альдегидов. Эти соединения более доступны, чем 1,2-диацил-5п-глицерины или соответствующие им соединения с простой эфирнрй связью.

С целью последовательного введения остатка замещенной фосфорной кислоты и полярной компоненты (R') применяют следующие реакции:

О О

ii II Nal; (CH3)2CO ?

RHal + AgOP(OR")2 -> RO-P(OR")2 —;-¦—»- ,

0 О О 1

II R'Hal || ii ¦

-*¦ RO—Р—OR" -*- RO—Р—OR' ->¦ RO—Р—OR'

1 I I ONa(Ag) OR" OH

В этом случае синтез проводится через стадию получения эфиров фосфатидовой кислоты [ROP(O) (OR")2] и в качестве фосфорилирую-щего агента, как правило, используют серебряные соли, дибензилфос-фата (R"=CH2CeH5) или n-нитробензи л фосфата (R"=CH2CeH4N02-n);

277

бензильные или /г-нитробензильные группы удаляют затем анионным дебензилированием. Полученная серебряная соль далее конденсируется с галогенпроизводными азотистых оснований или других полярных остатков (R'Hal).

При одностадийном методе осуществляют фосфорилирование гало-генгидринов замещенного глицерина (RHal) серебряными солями замещенных фосфорных кислот, содержащих защищенные азотистые основания, аминокислоты или другие полярные компоненты, с последующим удалением защитных групп:

ООО II II II RHal-)-AgO—Р—OR" -»- RO—Р—OR" -*¦ RO—Р—OR"

I I I

OR OR' OH

R'=CH2CeH5, CHaQHeNO^n, C(CH3)3; R" — защищенные гидрофильные компоненты; R'" —гидрофильные компоненты

Защита функциональных групп

Для проведения направленного фосфорилирования все функциональные группы азотистых оснований, оксиаминокислот, глицерина, миоинозита и других полярных компонент должны быть защищены, за исключением гидроксильных групп, подлежащих фосфорилированию.

Защитные группы должны проявлять устойчивость в условиях фосфорилирования и в ходе дальнейших превращений и в то же время легко удаляться на последней стадии без затрагивания других функциональных групп молекулы фосфолипида (сложноэфирной, амидной, фос-фодиэфирной, алкенильноэфирной и т. д.).

Для защиты гидроксильных групп глицерина, углеводов, миоинозита, кроме указанных ранее защит (см. стр. 236), применяют трет-бу-тильную и циклогексилиденовую защиты, удаляемые мягким кислотным гидролизом, а также бензоильную и ацетильную, снимаемые гидр-азинолизом.

Защита NH.2-rpynnbi. В синтезе кефалинов и фосфолипидов, содержащих аминокислоты, требуется предварительная защита 'ЫН2-группы (см. табл. 17).

Из перечисленных в табл. 17 защитных групп применение бензил-оксикарбонильной и бензильной ограничено синтезом насыщенных фосфолипидов, все остальные позволяют получать ненасыщенные соединения. Основными недостатками фталоильной защиты, ограничивающими ее использование, являются трудность ее полного удаления и частичное расщепление сложноэфирных связей в глицериновой части молекулы в условиях гидразинолиза.

Наиболее широко в последнее время применяются трет-бутилокси-карбонильная, р,р,р-трихлорэтоксикарбонильная и тритильная защитьь

Защита карбоксильной группы. Карбоксильные группы аминокислот блокируют бензильной (снимается каталитическим гидрированием) [133], грет-бутильной (снимается кислотным гидролизом) или фтал-имидометильной (снимается мягким гидразинолизом или действием цинка в уксусной кислоте) группировками.

Химия липидов располагает в настоящее время большим набором методов фосфорилирования, фосфорилирующих средств, способов создания диэфирной структуры, защитных групп.

278

Таблица 17. Защита аминогрупп при синтезе липидов

N-Защитиая группа

Формула Название Условное обозначение Условия снятия Литература

СООСН2С6Н5 Бензилоксикарбониль-ная Cbz Каталитическое гидрирование [137]

СН2С6Н5 Бензильная Bz То же —

с н /со~ Фталоильная Pht Гидразинолиз [138]

cooqch3)3 mpem-Бутилоксикарбо-нильная вое Мягкий кислотный гидролиз [139]

coochaceh4och3 Аиизоилоксикарбоииль-ная — Кислотный гидролиз —

С(С6НБ)3 Тритильная Tr Кислотный гидролиз, каталитическое гидрирование, реакция пере-тритилирования [140, 141]

СООСН2СС13 Р> Р. Р-Трихлорэтокси-карбоиильная Действие цинка в уксусной кислоте или спирте [142]

СО(СН2)2СН2С1 4-Хлорбутироильная Мягкий кислотный гидролиз или действие перхлората серебра

ОТДЕЛЬНЫЕ КЛАССЫ ФОСФОЛИПИДОВ Фосфатидовые кислоты

Фосфатидовые кислоты присутствуют в незначительных количествах в животных и растительных тканях, но они являются ключевыми промежуточными соединениями в биосинтезе всех классов фосфолипидов и находят применение как исходные соединения в синтезе многих групп фосфолипидов.

Один из первых способов синтеза фосфатидовых кислот основан на фосфорилировании 1,2-диацил-«п-глицерина хлорокисью фосфора, однако выход при этом мал [139]. Лучшие результаты достигнуты по методу, основанному на конденсации 1,2-диацил-3-иод-3-дезокси-«п-глице-ринов с серебряными солями диэфиров фосфорной кислоты:

CH2OCOR О CH2OCOR

I II I RCOO—С—Н +AgO—P(OR')2 -RCOO—С—Н О -*

1 I II

CH2Hal CH20-P(OR')2

CH2OCOR I

-»- RCOO—C—H О

I II сн2о—P—0~

279

1,2-Диацил-3-иод-3-дезокси-5п-глицерины получают, исходя из 1,2-изопропилиден-зп-глицерина [ 143]:

1 TsCI I Н"*"

/О—СН2 2. Nal; (СНэ)2СО /О—CHj 2. RCOCl

(CHS)2C( i -:--- (CH„)2C( i -*-

\0—С—H \0—С—H

I I CH20H ,. CHaI

j

CHjOCOR

I

—*- RCOO—C—H ,1

chSI

При использовании в' качестве фосфорилирующих агентов серебряных солей дибензил- или ди-п-нитробензилфосфатов удаление бензиль-ных или n-нитробензильных группировок на последней стадии синтеза осуществляют либр каталитическим гидрированием (при синтезе насыщенных соединений), либо с помощью ступенчатого дебензилирования, осуществляемого нагреванием с различными солями (Nal, LII, Bal2) в среде ацетона или других кетонов. Введение электроотрицательных заместителей (N02, Br, CN) в пара-положение бензольного кольца значительно облегчает процесс анионного дебензилирования [144].

Для получения ненасыщенных фосфатидовых кислот обычно используют серебряную соль ди-трет-бутилфосфата, так как в этом случае снятие защитных групп осуществляют в одну стадию кислотным гидролизом.

Другие методы синтеза фосфатидовых кислот основаны на ацилировании рацемического или оптически активного глицерофосфата ангидридами жирных кислот в присутствии солей тетраэтиламмония [145]:

CHjOH (RCO)oO; CHaOCOR

(C2H5)4N+ -OCOR

HO—C—H О--- RCOO—C—H О

i ii i ii

CHaO—P(OH)a CH20—P(OH)2

Однако по этому методу возможно получение лишь фосфатидовых кислот с одинаковыми ацильными группами.

Смесь гомологичных фосфатидовых кислот может быть получена также ферментативным гидролизом природных лецитинов фосфолипазой D [128].

Фосфатиднлхолины

Фосфатидилхолины (лецитины, 1,2-'диацил-5П-глицерофосфорилхолины) являются наиболее распространенной структурной компонентой мембран и составляют около 50% от общего содержания липидов клеточных фракций.

При синтезе фосфатидилхолинов по методу активированных фосфатов проводят фосфорилирование рацемических или оптически активных 1,2-диацил-5П-глицеринов фенилдихлорфосфатом с последующим взаи-

280

модействием с галогенхолином или действием р-бромэтилдихлорфос-фата с последующей обработкой триметиламином [130]:

CH2OCOR 1с1гРОСвн,[с.гРО(СН2,гвг] аухш

I 2. HO(CH2)jiN(CH3)8 СГ [N(CH3)s] I

R'COCb-C—Н--RCOO—С—Н О

I i II +

СН2ОН CHsO-P-OtCHjsJ^CHsJs

I

О

Аналогично получают алкильные аналоги фосфатидилхолина при использовании 1,2-диалкил- и 1-алкил-2-ацил-5п-глицеринов.

Синтез фосфатидилхолинов на основе фосфорилирующих агентов анионного типа осуществляется различными способами. Один вариант включает получение серебряной соли бензилфосфатидовой кислоты и введение остатка холина конденсацией с пикратом 0-бромэтилтриметил-аммония или с §-хлорэтилдиметиламином с последующей обработкой йодистым метилом [146]:

CHjOCOR О CH2OCOR r'COO-C-H AgOP(OCH2CaHbh^ R,CQ(^C_H 0 _^

I

CHSI CHsO-P(OCH2CeH6)» CH2OCOR CHsOCOR -R'COO—C—H О -v R'COO—C—H о

I II I II +

CH20-P-OAg CHsO-P-0(CH2)2N(CH3)3 OCH2C

страница 40
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
http://taxiru.ru/shashki-dlya-taxi-all/
контактные линзы марки acuvue
разборные гардеробные
qae22 5a

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(25.07.2017)