химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

5 СНз /СН2

о=0=о + о=Оь=о

—N HN—/ NH NH

СНз-/ I

С Но СН?

I I

НООССН2 СН2СООН

Оказалось, что содержание 15N в метилэтилмалеинимиде (А + В) и имиде гематиновой кислоты (C+D) приблизительно одинаково, т. е. все атомы азота порфинового ядра происходят от азота глицина.

Для выявления предшественников углеродных атомов порфирина метилэтилмалеинимид и имид гематиновой кислоты подвергали дальнейшему расщеплению:

в 7 8 в 4 6

" снхосоон

Н3С СНаСН3 Н3С CH2CH3

*)=/» но ) ' он

JNH NH

СН3СН2СОСООН

СН3СН2СООН соа

н3с сн2сн2соон Н3С СН2СН3

•м- и

0=-! /=0 —г-*" 0=\ >=0 н далее, как для

5 \ / 8 —co2 \ / метилэтилмалеинимида

ЩН NH

142

Определяя радиоактивность мСОг, выделившегося на различных стадиях деградации, можно судить, в какое положение внедрялся UC. Опыты с глицином, меченным 14С, показали, что углерод метиленовой группы глицина внедряется в положения 4, 9, 14, 16 колец А, В, С и D порфинового ядра и образует, кроме того, все четыре метеновых мостика, но карбоксильная группа глицина не участвует в образовании пор-фирина. Остальные двадцать шесть углеродных атомов молекулы про-топорфирина образуются из метильной и карбоксильной групп уксусной кислоты; однако из распределения активности в молекуле протопорфи-рина видно, что уксусная кислота участвует в биосинтезе порфиринов в виде какой-то четырехуглеродной единицы. Как было показано, такой четырехуглеродной единицей является янтарная кислота, возникающая из ацети^кофермента А в цикле трикарбоновых кислот (см. стр. 399). Лимонная и а-кетоглутаровая кислоты, лежащие на пути превращения уксусной кислоты в янтарную в этом цикле, таким образом, также участвуют в биосинтезе порфиринов.

'¦ Дальнейшие выводы относительно того, как глицин и янтарная кислота участвуют в образовании порфиринов, можно сделать из факта, что б-аминолевулиновая кислота также является предшественником гема в организме. Глицин и янтарная кислота превращаются в б-амино-левулиновую кислоту под действием фермента синтетазы б-аминолеву-линовой кислоты. Карбоксильная группа сукцинилкофермента А, активированная тиоэфирной связью, реагирует с метиленовой группой глицина, которая также активирована в результате образования шиф-фова основания между ЫН2-группой глицина и пиридоксальфосфатом. Образующееся пиридоксальфосфатпроизводное а-амино-р-кетоадипино-вой кислоты самопроизвольно декарбоксилируется и после омыления шиффова основания получается 6-аминолевулиновая кислота:

сно ch=nchacooh I соон I

Н0\А/СН°0Р0^ CHgNHg но. i /снаОР03н8 КоА_5СОСНгСНаСООн

nc^J *hcAJ

* NH fj

COCHaCHsCOOH I

CH=NCHCOOH HOs^^l ^ХНгОРОзНа

HOOCCH2CHaCOCH2NH2

Известно, что замещенный пиррол, порфобилиноген, является предшественником порфиринов в целом ряде систем. Порфобилиноген легко получается in vivo при аутоконденсации двух молекул б-аминоле-вулиновой кислоты под действием дегидратазы б-аминолевулиновой кислоты (конденсация, подобная конденсации по Кнорру).

Первым порфирином, образующимся in vivo из порфобилиногена, является уропорфирин III, а в некоторых случаях уропорфирин I. Уропорфирин III, однако, не является непосредственным продуктом аутоконденсации порфобилиногена, а возникает из легко окисляющегося гексагидропорфирина — уропорфириногена III [62]. Сам уропорфирин III способен превращаться в протопорфирин IX в живых системах лишь

143

СН2СООН

нооссн2-сн2 о=с—сн2

h2nch2-c4 + уСНг

5-аминолевули-нпвая кислота

НООССН2 НООССН2

нооссн2—

О h2n

СН2СООН -СН2

hn—У

\ СН2СООН

НООС СН2СООН-Н2СХ р\\г •

h2nch2-0 nh

порфобилиногрн

НООССН2 СН

^-nh hn-*

4J^-ch2cooh

1

СНг

СН

СН3-

/

СН2

НООССНг СН2СООН уропорфириноген III

НООССН2 СН2СООН копропорфириноген III

—СН=СН2

СН,

сн2

НООССН2 СН2СООН 'протопорфириноген IX

СН=СНа

СН3

СН2СООН

протопорфирин IX

+Глооин

Протогем IX->- Гемоглобин-

с небольшой скоростью; дальнейшим превращениям подвергается его гексагидросоединение.

Ключ к пониманию механизма образования уропорфириногена III дает биосинтез протопорфирина IX из порфобилиногена, содержащего 18С в двух положениях. 13С-ЯМР-спектры показывают, что в процессе образования макроцикла происходит интрамолекулярная перегруппировка пиррольного ядра, образующего кольцо D [63].

Уропорфириноген III, являющийся октакарбоновой кислотой, декарбоксилируется под действием фермента в копропорфириноген III — тетракарбоновую кислоту, причем промежуточными соединениями являются порфириногены, содержащие 7, 6 и 5 карбоксильных групп. ¦ Для получения протопорфирина из копропорфириногена остатки про-

44

пионовой кислоты в положениях 2 и 4 необходимо превратить в винильные группы и окислить гексагидропорфириновую систему в пор-фириновую. Предполагают, что превращение остатков пропионовой кислоты идет через стадию образования В-оксипропионовой кислоты:

о

RCH2CH2COOH -»¦ RCHCH2COOH -Р,СН=СНг + HsO + COs

Эти процессы протекают под действием ферментов, связанных с митохондриями.

На стадии протопорфирина происходит разветвление путей биосинтеза порфиринов в животных и растительных организмах. У растений в порфириновое ядро внедряется магний, и магниевый комплекс через ряд стадий превращается в хлорофилл. У животных образуется железо-протопорфириновый комплекс — гем. Внедрение железа катализируется ферментом «феррохелатазой» (или гем-синтетазой), связанным с митохондриями. По-видимому, винильные группы не играют существенной роли в образовании комплекса с железом, как это считалось раньше, так как фермент внедряет железо и в другие порфирины (гемато-, ме-зо-, дейтеро-). Ионы других металлов (Mg, Са, Си, РЬ и др.) ингибируют реакцию.

Нарушения биосинтеза порфиринов. Различные отклонения от нормального течения биосинтеза порфиринов ведут к нарушениям ряда функций организма. Изменение механизма превращения порфобилиногеиа в уропорфирин является наследственным и приводит к возникновению очень редкого заболевания — врожденной порфирии. Основная масса порфиринов, образующихся в нормальном организме, относится к типу III; порфирины типа I образуются в очень небольшом количестве и легко выводятся из организма. При врожденной порфирии, однако, аутокоиденсация порфобилиногеиа протекает так, что образуется уропорфириноген I, который не может быть далее использован в биосинтезе гема и превращается в уро- и копропорфирины I. Эти порфирины не могут распадаться с образованием желчных пигментов и откладываются в организме (кости и зубы больного пигментированы и флуоресцируют при облучении ультрафиолетовым светом) или экскретируются. Порфирины, циркулирующие в крови, вызывают фотосенсибилизацию кожи, результатом чего являются тяжелые ожоги, и фотосеисибилизиро-ваниый гемолиз эритроцитов, который стимулирует усиленный синтез гемоглобина и, следовательно, порфиринов типа 1, а это еще более отягощает состояние организма.

Блокирование превращения порфобилиногеиа в уропорфирин вызывает другое тяжелое заболевание — острую порфирию. При этой форме порфирии, включающей нарушения центральной иервиой системы, которые сопровождаются параличом или невритами, не наблюдается фососенсибилизации кожи, так как порфирины образуются в ничтожных количествах; порфобилиноген экскретируется из организма.

Нарушения биосинтеза порфиринов, аналогичные нарушениям при острой порфирии, можно вызвать экспериментально, скармливая подопытным животным аллилизопропил-ацетамид (седормид). В этом случае наблюдается экскреция 6-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногеиа, возможно, вследствие частичного блокирования путей их дальнейшего превращения.

Нарушение биосинтеза гема на стадии введения железа при действии феррохелата-зы также приводит к порфирии.

Причиной наследственных анемий может служить недостаток дегидратазы 6-аминолевулиновой кислоты.

При отравлении некоторыми веществами (снотворными, сульфамидными препаратами, хиноном, производными свинца) или после ряда тяжелых болезней биосинтез-порфиринов также нарушается, однако результатом этого является ие порфирия, а пор-фиринурия — повышенная экскреция порфиринов с мочой.

Биосинтез глобина. Синтез каждой из полипептидных цепей гемоглобина, по-видимому, мало отличается от биосинтеза других полипептидов. Предполагают, что активированные аминокислоты располагаются в определенном порядке на матрице и соединяются пептидны-

Ю—2394 145

ми связями. В принципе, возможен рост полипептидной цепи как с С-, так и с N-конца, или образование отдельных пептидов, которые затем уже соединяются между собой. Исследования по внедрению меченого 14С лейцина в гемоглобин, синтезирующийся in vivo, показали, что рост полипептидных цепей Hb протекает от свободного N-конца к свободному С-концу и представляет собой последовательное присоединение аминокислот к растущей цепи со скоростью приблизительно две аминокислоты в секунду.

Полагают, что синтезированная линейная полипептидная цепь снимается с матрицы и уже в растворе принимает присущую ей форму (третичная структура).

Генетический контроль над синтезом Hb. Синтез четырех полипептидных цепей Hb человека контролируется четырьмя генами, обозначаемыми по названию цепей: а-, р-, у- и б-. Сходство в строении а- и р-, и особенно у- и р-, р- и б-цепей наводит на мысль, что все они произошли от общего предшественника в результате большого числа мутаций. Возможно, что на ранних ступенях эволюции существовал гемопротеид только с одной полипептидной цепью, имеющей определенную аминокислотную последовательность, образование которой контролировалось единственным геном. В результате дупликации генетического материала образовался новый ген, развитие которого пошло независимым путем и привело к гену современного миоглобина, имеющего одну полипептидную цепь.

В результате превращений исходного генетического материала образовался современный а-ген, контролирующий синтез а-цепи. На какой-то стадии эволюции от первоначального а-гена к современному вновь произошла дупликация генетического материала, и независимое развитие возникшего гена привело к гену у-цепи. Наконец, дупликация у-ге-на привела к р-гену, а дупликация р-гена — к б-гену.

Таким образом, в результате эволюции возникает, например, р-цепь, аминокислотный состав и последовательность аминокислот которой значительно отличаются от а-цепи, но именно это обстоятельство делает р-цепь комплементарной, т. е. дает возможность соединяться с а-цепью. Получающееся при этом соединение — Hb А (а2Л|3? ) —значительно более эффективно переносит кислород, чем гемопротеид с одной полипептидной цепью, например миоглобин. у- и б-Цепи также комплементарны по отношению к а-цепи, а образуемые ими соединения Hb F й Hb А2— более эффективные переносчики кислорода, чем Hb А.

Нарушения биосинтеза гемоглобина вследствие изменения в генетическом материале. Незначительное изменение генетического материала, например замена нуклеотида или изменение чередования двух нуклеотидов в полииуклеотидиой цепи того или другого геиа, приводит к замене аминокислоты в полипептидиой цепи, синтез которой он контролирует. Так возникают аномальные гемоглобины. По-видимому, некоторые генные локусы особенно чувствительны к таким изменениям. Изменения в одном и том же локусе Р-гена, например, приводит к замене в положении 6 Р-цепи глутаминовои кислоты валином (Hb S) или лизином (Hb С). Незначительное изменение генетического материала приводит к значительным последствиям для организма. Hb S отличается от Hb А только одной аминокислотой, но ои очень плохо растворим в воде при малых давлениях кислорода. Вследствие этого он образует кристаллоидиые структуры (тактоиды), которые сильно искажают мембрану эритроцитов. Эритроциты, содержащие Hb S, при малых давлениях кислорода часто имеют вид серпов, поэтому болезнь, возникающая вследствие замены гемоглобина А гемоглобином S, получила название серповиднокле-точной анемии. Для возникновения болезни необходимо, чтобы лицо было гомозиготным по геиу Hb S, т. е. оба Р-гена были генами Р3. Организм вырабатывает при этом а-цепи и Р8-цели:

aA + ps = aAPs = Hb S

2 i t„ 2 г

146

Эритроциты, имеющие искаженную форму при малых давлениях кислорода, очень хрупки и быстро разрушаются. В результате повышенной скорости гемолиза (распада эритроцитов) образуются тромбы, а также местные и общие нарушения кровообращения, ведущие к смертельному исходу.

Однако кроме а- и 68-генов у организма имеются также у- и 6-гены, при участии которых синтезируются гемоглобины F и А2:

< + Y2F = «X = Hb F

аА_|_6А» = «А6Аг==НЬ А2 a 1 a aa z

Хотя Hb А2, возможно, и имеется в крови больных серповидиоклеточиой анемией, но из-за малого содержания (2,5%) он не был бы способен сколько-нибудь значительно увеличивать количество переносимого кровью кислорода. Зато при стимуле хронического недостатка кислорода, возникающего в результате анемии, мобилизуется \-ген, который обеспечивает увеличенный синтез \>-цепей. При серповидиоклеточиой анемии Hb F может составлять до 40% общего гемоглобина, а НЬ А вообще не встречается, так как при этом вырабатываются только цепи ps, ио ие 6А.

У людей, которые гетерозиготны по гену 6s, т. е. имеют гены 6А и 6s, болезнь не наблюдается, хотя и имеются субклинические явления (серповидная форма некоторого числа эритроцитов):

aA + pA = aAPAsHbA «A + PS = aApS = Hb S

В этом случае вырабатываются как Hb S, количество которого достигает иногда 45%, так .и НЬ А; кроме того, имеется, конечно, Hb F. Количество нормального гемоглобина достаточно для того, чтобы обеспечить эффективный перенос кислорода, и тяжелых явлений не возникает.

Аналогичные анемии возникают в случае гомозиготиости по геиу рс и другим генам аномальных гемоглобинов. В этих случаях не наблюдается серповидноклеточиости, однако все аномальные гемоглобины распадаются в организме быстрее, чем НЬ А, а синтезируются медленнее, в результате чего организм постоянно страдает от недостатка кислорода. При гетерозиготности по генам этих аномальных гемоглобинов болезнь также не возникает, хотя и имеются субклинические явления.

Еще одним видом врожденной анемии, определяемой неправильностью в синтезе НЬ, является талассемия (средиземноморская анемия или анемия Кули). При этой болезни гемоглобин электрофоретически неотличим от НЬ А, но его синтез очень затруднен. Анемия возникает при гомозиготиости по геиу Th. Гемоглобин A(Th) или совсем ие вырабатывается, или вырабатывается в небольших количествах. Количество Hb F колеблется от 12 до 100%. Эритроциты имеют мишеиевидиую форму и быстро распадаются.

Разные аномальные гемоглобины могут встречаться у одного и того же человека. Так, в организме, имеющем Ps- и Рс-гены, вырабатываются Hb S и НЬ С, а в случае сочетания генов [3s и A(Th) возникает талассемия.

Те же самые незначительные нарушения в молекуле гемоглобина, которые приводят к появлению аномальных гемоглобинов и возникновению тяжелых форм анемии, оказываются жизненно ценными в малярийных районах, так как обеспечивают противомалярийный иммунитет. Ферментный аппарат паразита — плазмодия, проникающего

страница 20
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
световая панель из пластика
чайник заварочный celebrate (1 л), черный 1356z bredemeijer
scavolini shop
stadium live стадиум лайв) купить билет

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(23.01.2017)