химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

5]:

119

СОСН3 СН3

СН3

К= СН2СН?СООСН3

сн3-<у /

i я я

диацетилдейтеропорфирин IX

Аналогичным методом осуществлен синтез протопорфирина IX [36].

В другом методе синтеза из биленов-6 используют циклизацию 1,19-бис(карбо-грег-бутокеи)биленов-6 [37], получаемых гидрированием соответствующих дипиррилметанов и реакцией образующихся при этом кислот с формилдипиррил метан ом. Обработка получаемого при этом билена трифторуксусной кислотой и последующая циклизация под действием метилового эфира ортомуравьиной кислоты и трихлоруксус-ной кислоты приводят к соответствующему порфиринуг

онс '

hn—?

\

_ А^СООСН2С6Н5 V-NII

У—NH

-СООН

>

NH

TV

(ch3)3cooc-^Y

СООС(СН3)3

чх

/

СООС(СН3)3

120

Этим методом были синтезированы эфиры мезопорфиринов IV, X и XIII с выходами 39—57%.

Получение порфиринов из 1,19-диметил-1,19-дидезоксибиладие-нов-ас [34, 38] аналогично синтезу из биленов-6. Биладиены-ас получают либо конденсацией 2-формилпирролов с дипиррилметан-5,5'-ди-карбоновыми кислотами, либо конденсацией б.б'-диформилдипиррил-метанов с а-незамещенными пирролами. Медный комплекс порфирина получают окислительной циклизацией биладиена-ас в метаноле в присутствии ацетата меди (выход 17%):

СООН

2ВГ

Метод синтеза порфиринов из 1 -бром- 19-метил-1,19-дидезоксибила-диенов-ас имеет меньше ограничений в отношении симметрии молекул. Эти биладиены получают конденсацией б-бром-б'-бромметилдипиррил-метена с 5-метил(этил)-дипирилметеном в хлористом метилене в присутствии четыреххлористого олова при комнатной температуре; возникшие первоначально комплексы биладиенов с оловом не выделяют, а превращают действием бромистого водорода в гидробромиды биладиенов с выходом 70—95%- Гидробромиды циклизуются при нагревании в о-дихлорбензоле [38] или выдерживании в смеси диме-тилсульфоксида и пиридина при комнатной температуре в течение 48 ч.

Этим методом были получены мезопорфирин IX, ряд алкилсодержа-щих порфиринов, протопорфирин IX [39] и производные хлорофилла а — пирро-, филло- и родопорфирины [38, 40], а также дейтеропор-фирин IX и пемптопорфирин [41].

Еще один вариант синтеза из биладиенов-ас заключается в пред-

121

1

/СН2Вг

/Г /

j

NH

Вг NH

HN Br

I.SiiC'm 2.HBr

-Br RH2C

V

+//

NH

В Г

HN—J

л—NH HN-д 1 Br

HN-I

CH,'

I

r

1

Y-NH ^

\=rN HN-У

верительном получении трипиррена реакцией 2-формилниррола с а,а'-неэамещенным дипиррилметаном. Взаимодействие полученного трипиррольного соединения с а'-незамещенным а-формилпирролом дает биладиен-ас, нагревание которого в о-дихлорбензоле в присутствии иода ка;к окислителя приводит к порфирину [42]:

ОНС

civr

-о-

NH +

NH HN-

СН3

/

СН2

I

НООССН2

1

СН,

I

СН,С©ОН

т

СН

<-?>

V-NH

^СНч

NH

сно

Вг~

)—NH HN—л

СНз'0\/0-СНз

/ \ СН, СН2

НООССН,

СН2СООН

r r"

L .сн, /

V-NH HN—у

СН,

)—NH HN—(

СНз-О^-О / 1

сн2

I

НООССН^

2Вг

СН3

СН2 I

СН2СООН

r r" v-NH

НООССН2

CHgCOOH

Выход диметилового эфира мезопорфирина IX составил 91%, а дей-теропорфирина — 30%.

122

В синтезе порфиринов из океобиланов-а [43] исходными веществами являются дипиррилкетоны; общий метод показан на примере синтеза диметилового эфира мезопорфирияа IX:

bzooc

СН,

(CH3)3COCi

BzOOC

СН3 r СН3 r

C5H5N CH9CI--+

BzOOC

сн3 if R;

СНз

СН?

—n. СГ

о

LiOOC

-СХ/О-соов

BzOOC

BzOOC

> НООС

СНз r СН, r ch3 r' r' СН3

\ / \ / \ / \ /

-Оч -FX ХЗч 1 }—coobz

nh nh х nh

оксобилан-«

сн3 r СН3 r СН3 r' r' СН3

VI/ \ / \ / \_/

FX А >—coobz

nh nh nh ' nh

сн3 r сн3 r СН3 r' r' СНз

\ / YL А >-соон -

-Ох У\ FX nh4 •^nh4 'ГЧН^ nh

ВгНб

(сн3)зСоа

сн3 r сн3 r сн3 r' r'

/ \

ноос-

NH

\

nh

NH

С1

r 1

билен-/>

Г

:оон

nh

i.ch(ochs)s;

cci3cooh

2.0,

^/ЦТ^СНз

r' r'

диметиловый эфир мезопорфирина IX

r= с2н5;

r'= CH2CH2COOCH3

123

Хлорирование дипиррилкетона грег-бутилгипохлоритом в смеси тетрагидрофуран—эфир и последующая обработка пиридином и литиевой солью дипиррилметанкарбоновой кислоты дают оксобилан-а. Восстановление карбонильной группы в этом соединении до метиленовой действием диборана в омеси тетрагидрофурана и этилацетата и снятие бензильной защиты гидрогенолизом приводят к дикарбоновой кислоте, которая уже может циклизоваться в порфирин. Однако такие системы неустойчивы в кислой среде и легко подвергаются изомеризации. Поэтому кислота была предварительно окислена грег-бутюнгипохлоритом в производное билена-6. Последнее циклпэовалось под действием метилового эфира ортомуравьиной кислоты и трихлорукеуеной кислоты в дигидропорфирин, который после окисления кислородом воздуха дал диметиловый эфир мезопорфирина IX с выходом 25% в растете на оксобилан-а.

Для синтеза порфиринов использованы и производные оксобиланов-6:

BzOOC

^-CON(CH3)2 +

СН3 R' R' СН3

\ / \ /

—COOBz

1/POCI3

2.Na2C03 (Н20)

NH

NH

BzOOC

CH,

COOBz

[h]

CH,

COOH

нагревание

CH3 R CH3 R \_/ \_/

CH3 R' R'

\_!_/ v

оксобилан-Ь

R 1 1

CH3

/

\ /I NH HN '

CH;

* ~ Ir

„ р-оксипорфирин

=N HN

R

О

CH,

CH3

/ 3

1.сн(осн3Ь;

bf3-(c2H5)zO 2.02;(c2H5)3N

Na/Hg;

ch3oh;ch3cooh

R CH

СНз-Л^Л-

R

к

if

R= C2H5; R= CH2CH2COOCHb«"

124

Реакция амида с а-яезамещенным дипиррилметаном под действием хлорокиси фосфора, последующий гидролиз водным раствором карбоната натрия и гидрогенолиз бензильных групп дали дикарбоновую кислоту, декарбоксилирование которой при нагревании привело к 1,19-незамещенному оксобилану-6. Циклизация окообилана-6 реакцией с метиловым эфиром ортомуравьиной кислоты в хлористом метилене в присутствии эфирата трехфтористого бора и окисление продукта циклизации кислородом воздуха в присутствии триэтиламина дали «р-оксипорфирин», восстановление которого амальгамой натрия в смеси метанола и уксусной кислоты дало диметиловый эфир мезопорфи-рина IX с выходом 24%.

Оксобилаяы-а и -Ь были использованы для синтеза протопорфирина IX [44], а окообиланы-Ь — для получения пемпто- и хлорокруоро-порфиринов [45].

Особое место в синтезе порфиринов занимают методы введения в порфиновое ядро вияильных групп. Способ, использованный Г. -Фишером в синтезе протогемина IX, не является наилучшим из-за осложнений, возникающих при синтезе ацетилпорфиринов, и относительно низкого выхода конечных продуктов, поэтому в последнее время был разработан ряд новых методов. Общим для этих методов является получение порфирина, содержащего группы, которые легко могут быть превращены в винильные. Так, в синтезе протопорфирина IX из оксоби-лана [46] использовали р-ацетоксиэтильные группы, которые превращали в винильные в результате щелочного гидролиза и дегидратации. Превращение р-карбметокеиаминоэтильных групп (в синтезе димети-лового эфира протопорфирина IX) осуществляли путем кислотного гидролиза и последующего расщепления по Гофману [47], а р-диэтилами-ноэтильных групп [39] (в синтезе протопорфирина IX) —расщеплением по Гофману. В качестве предшественника винильных групп использовались также р-карбоксивинильные группы.

ГЕМОГЛОБИН И МИОГЛОБИН ГЕМОГЛОБИН

Гемоглобины — это целый ряд пигментов крови, простетическая группа которых, протогем, связана с белковой частью — глобином. Характерной особенностью этих пигментов является способность обратимо соединяться с кислородом. Гемоглобины чрезвычайно широко распространены в природе. Они имеются у всех позвоночных, за исключением некоторых бескровных рыб, у многих видов беспозвоночных, у некоторых простейших, у ряда штаммов дрожжей и плесневых грибков и даже в клубеньках бобовых растений.

Размер молекул гемоглобина у различных' видов не одинаков. У рыб, амфибий, пресмыкающихся и птиц молекулярная масса гемоглобина 61 000—72 000, у млекопитающих — 66 000—68 000 (определен методом ультрацентрифугирования). Все эти гемоглобины построены из четырех полипептидных цепей, каждая из которых связана с одной группой тема. Однако у некоторых видов встречаются гемоглобины с меньшей молекулярной массой. У миксин (Mixini), класс круглоротых, гемоглобин имеет молекулярную массу 34 000 и, возможно, состоит из

125

двух полипептидных цепей. Молекула гемоглобина миноги (Lampeira) с молекулярной массой 17 000 содержит одну группу гема. Подобный же гемоглобин выделен из клубеньков бобовых растений, молекулярная масса его 17 500—19 500. Гемоглобин, выделенный из Paramecium aurella, имеет еще более низкую молекулярную массу (13 000) и содержит одну группу гема на молекулу гемоглобина.

Однако и в пределах одного азида гемоглобин состоит из нескольких компонент. Даже у одного индивидуума обычно существует ряд гемоглобинов. У человека кроме главной нормальной компоненты, НЬ А, имеется еще фетальный гемоглобин, Hb F, и так называемая меньшая компонента, Hb А2. Помимо трех нормальных гемоглобинов встречаются также аномальные, которых в настоящее время насчитывается несколько десятков.

Похожий на гемоглобин белок имеется в мышечной ткани; это — миоглобин, или мышечный гемоглобин. Миоглобин, выделенный из различных видов, имеет молекулярную массу порядка 17 000 и состоит из одной пол'ипептидной цепи, соединенной с одной группой гема. Про-стетичеокая группа у него та же — протогем.

Химия гемина

В кислой среде гем гемоглобина легко и обратимо отделяется от апо-иротеина; полипептидные цепи при этом могут быть выделены в чистом виде. Однако, для того чтобы выделить только простетическую группу, достаточно более грубой обработки: при нагревании цельной крови с уксусной кислотой и хлористым натрием удается получить кристаллы протогемина, или просто гемина; двухвалентное железо гема во время обработки окисляется в трехвалентное.

При обработке .гемина иодистоводородной кислотой в уксусной кислоте образуется мезопорфирин IX; винильные группы гемина восстанавливаются в этильные. Если же вместо иодиетоводородной кислоты взять бромистоводородную, получается гематопорфирин, содержащий две оксиэтильные группы вместо винильных. При декарбоксилировании мезопорфирина получается этиопорфирин. При пиролизе гемина в расплавленном резорцине винильные группы отщепляются, и последующее удаление железа приводит к дейтеропорфирину IX.

При энергичном восстановлении гемина йодистым водородом в уксусной кислоте получается омесь пирролов, из которой удается выделить четыре пиррольных производных — гемопнррол, криптопиррол, опсопиррол и филлопиррол:

NH NH NH NH

гемопнррол криптопиррол опсопиррол филлопиррол

126

Железо из гемина можно удалить так, чтобы винильные группы остались незатронутыми. Так, при действии на гемин муравьиной кислотой в присутствии железных опилок удается выделить протопорфирин IX:

c2Hs

СН,

V-NH м-/

( >

>=rN I IN—

C2H5

сн3

/

CH3-Q^fS-c2H5

3-0

-2COz

CH3

/

СН,

I

H©OCCH2 CH2COOH мезопорфирин IX

1

сн2

ОЧ HN—i

-СН,

/

С2Н5 C2Hs этиопорфирин III

СН2=СН СНз-/>^

СН

HI

СУП

СН2

I

НООССН2

СНз

V-СН=СН2

СГ

-СНз СН2

I

СН2СООН

СН,СНОН

СН,

НВг

УNH N4 он

OIH HN—S ^^>-СН3

СН,

СН.

гемин

НООССН2 СН2СООН гематопорфирин IX

НСООН; Fe

пиролиз.

СН2=СН

СНз-/"

СН3 /

(^>-СН=СН2

/=N HN-^

снз-yj^ XJ>-CHz

I " \

CH2 CH2

I I

HOOCCH2 CH2COOH t протопорфирин IX

СН,

СНз-^^Д V-NH N—<

( >

>=N HN—^

-CH3

1

CH,

I '

CH2COOH д'ейтедаопопгЬнрип! IX

OI HN—S

/

CH2

I

НООССН,

Из продуктов восстановления гемина оловом в соляной кислоте были выделены четыре пирролкарбоновые кислоты — гемо-, крипто-,

127

опсо- и филлопирролкарбоновые: СООН СООН

СООН

СООН

СНг

СН2

сн2

сн2

При окислении гемина хромовым ангидридам в серной кислоте получается имид гематиновой кислоты; из продуктов окисления мезолор-фирина кроме него удается выделить метилэтилмалеинимид:

Строение продуктов распада гемина было выяснено следующим образом. Синтетический метилэтилмалеинимид, полученный из ацето-уксусного эфира, оказался идентичным природному. Строение имида гематиновой кислоты было доказано декарбоксилированием ее в метилэтилмалеинимид, а также выделением из продуктов ее окисления янтарной кислоты, что возможно только в том случае, если карбоксил стоит у р-углеродного атома этильной группы, и, наконец, синтезом.

Структуры гемо-, крипто-, опсо- и филлопирролов были выяснены путем превращения их в производные пиррола установленного строения и целого ряда взаимных превращений. Структура пирролкарбоно-вых кислот была установлена декарбоксилированием их в соответствующие пирролы и окислением в гематиновую кислоту.

Из молекулярной формулы гемина Сз^згС^^РеС! видно, что он содержит четыре атома азота и, следовательно, четыре пиррольных кольца. Из сравнения структур продуктов восстановительного распада гемина следует, что а-положения пиррольных ядер или свободны, или содержат метальную группу — одноуглеродную единицу. Логично предположить, что пиррольные кольца в порфиринах связаны моно-углеродньш мостиком, как это показано в формуле порфина, предложенной Кюстером в 1912 г. Другие формулы — тетрапиррилэтиленовая Вилынтеттера и индигоидная Фишера — были отвергнуты после ряда синтезов, предпринятых Фишером для выяснения природы порфинового ядра. Исследования показали правильность формулы Кюстера.

Для установления относительного расположения заместителей в молекулах порфиринов, являющихся продуктами распада гемина, необходимо было идентифицировать природные продукты с веществами, полученными синтетически. Это оказалось затруднительным в случае этиопорфиринов, которые плавятся с разложением при высокой температуре, поэтому Фишер предпринял синтез некоторых мезопорфиринов. Изомер под номером IX оказался идентичен природному.

Полный синтез гемина, осуществленный в 1929 г. Г. Фишером, позволил окончательно установить его структуру [1].

NH

NH

имид гематииопой кислоты

метил этил ма леиннмид

128

Химия глобина

Белковая часть гемоглобина человека, глобин, состоит из четырех полипептидных цепей, попарно идентичных [48]; это две а- и две р-цепи. а-Цепь имеет N-концевую последовательность Val-Leu, а р-цепь — Val—His—Leu.

Для выяснения аминокислотной последовательности полипептидных цепей денатурированный мочевиной глобин подвергали частичному расщеплению трипсином [49]. Полученные таким образом пептиды разделяли ионообменной хроматографией [50, 51]. Было выделено двадцать семь триптических пептидов — тринадцать из ct-цепи и четырнадцать из р-цепи.

Аминокислотная последовательность небольших пептидов определялась химическими методами — динитрофенильным, деградацией по Эдману и гидразинолизом, а также расщеплением карбокоипептидазой. Триптические пептиды большой длины подвергались дальнейшему расщеплению другими протеолитическими ферментами — химотрипсином, пепсином или папаином; аминокислотная последовательность полученных меньших пептидов определялась обычными химическими методами (см. кн. I, стр. 83).

Определение полной аминокислотной последовательности всех триптических пептидов

страница 17
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
ноутбуки напрокат
Фирма Ренессанс: лестница на второй этаж в дом - цена ниже, качество выше!
сборка кресла престиж
где можно оставить вещи на хранение

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(11.12.2016)