химический каталог




Химия биологически активных природных соединений

Автор Н.А.Преображенский, Р.П.Евстигнеева

СООН) и к прото-порфирину (2 СООН); при хроматографии на колонках с окисью маг-

111

ния или 'Карбонатом магния порядок элюирования меняется на обратный.

Сложной проблемой при разделении смесей порфиринов является разделение изомеров. Частичное разделение уропорфиривов I и III достигается при хроматографии на целите в водной соляной кислоте; на этом же носителе удается добиться разделения их метиловых эфиров.

• Наибольшее распространение ,при анализе смесей порфиринов получил метод хроматографии на бумаге [12] в смесях лутидина с водой в атмосфере аммиака. В этих условиях значения Rf порфиринов находятся в обратной зависимости от числа карбоксильных групп в боковых цепях (наименьшее значение Rf имеют уропорфирины, наибольшее — порфирины, содержание одну СООН-груипу, эфиры движутся с фронтом). Для хроматографии использовалась смесь 2,4- и 2,5-лу-тидинов и 2,4-лутидин, однако наиболее приемлемым оказался 2,6-лу-тидин. При использовании этого растворителя удалось разделить коп-ропорфирины I, II и III.

Для разделения порфиринкарбоновых кислот был использован также 0,1 М водный раствор хлористого лития в атмосфере аммиака. При этом пятна порфиринов на хроматограмме расположены в обратном порядке по отношению к тому, который наблюдается при использовании систем с лутидином; наибольшее значение Rf (около 0,9) имеют уропорфирины, наименьшее (0,05—0,09) — гематопорфирин.

Метиловые эфиры порфиринкарбоновых кислот разделяют хроматографией на бумаге при двукратном пропускании растворителя; сначала смесь хлороформа с керосином (2,6:4,0), а затем — смесь н-пропанола с керосином или одним из высших углеводородов (1 :5). При разделении эфиров этим методом наблюдается приблизительно обратная зависимость между значением Rf и числом карбоксильных групп, как и в случае разделения порфиринкарбоновых кислот в системах, содержащих лутидин. В этой системе хорошо разделяются также метиловые эфиры копропорфиринов I (Rf 0,5) и III (Rf 0,7). Модификацией метода является однократная хроматография метиловых эфиров порфиринов в системе изооктан — четыреххлористый углерод (3:7).

Метиловые эфиры уропорфиринов I и III удалось разделить хроматографией смеси сначала в системе керосин — хлороформ, затем в системе керосин -— диокеан.

Система 2,6-лутидин — вода (10:3) была использована для разделения копропорфиринов I (Rf 0,19) и III (Rf 0,25) с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле.

СИНТЕЗ ПОРФИРИНОВ

Основным методом выяснения и окончательного доказательства строения природных порфиринов является их синтез. Известные в настоящее время /методы синтеза порфиринов можно разделить на три большие группы по виду соединений, используемых для конечной циклизации в макроцикл: 1) синтез из монопирролов; 2) синтез из дипир-рольных соединений; 3) синтез из тетрапиррольных соединений.

Синтез из монопирролов. жезо-Тетразамещенные порфины и сам порфин (R = H) получают конденсацией пиррола с альдегидами по ме-

112

тоду, предложенному Роземундом [13]:

О

V-NH

4

¦о

N—J

^ } + 4RCHO--->- R-/ V_R

I

R

R= H, алки/1, арил

Метод широко использовался для получения жезо-тетрафенилзаме-щенных порфинов и их комплексов с металлами (выходы ~20%) [14]. Реакция Роземунда не может быть использована для получения природных порфиринов или их производных.

Другой метод синтеза порфиринов из монюпирролов предложен Зи-делем и Винклером [15], которые получили этиопорфирин (по мнению авторов, смесь I и II изомеров) нагреванием с разбавленной соляной кислотой 3-метил-4-этил-5-оксиметил-2-1карбоксиииррол а; последний был получен окислением 2,'4-диметил-3-зтил-5-кар1бэтоксипиррола тетра-ацетатом свинца и последующим гидролизом образующегося .соединения:

Н3С. /С2Н5 Н3С. /С2Н5

V~A РЬ(ОСОСН3)4 но-C2H6QOC—^ СН, -*¦ С2Н5ООС—^ СН2ОСОСН3-»-

NH NH

2,4-диметил-З-этил-5-карбэтоксипиррол

Н3С. /С2Н5

->- НООС—^ СН2ОН -»- Этиопорфирин

NH

3-метил-4-этил-5-оксиметил-2-карбоксипиррол

Этим методом были синтезированы уропорфирин, .как считали авторы, природного типа III [16], и копропорфирин [17], который также был отнесен к типу III. Однако более детальные исследования [18] показали, что при этом образуется не индивидуальный изомер III, а смесь всех четырех изомеров. Метод, таким образом, непригоден для получения индивидуальных природных порфиринов.

Синтез из дипиррольных соединений. Основные работы по установлению строения и синтезу природных порфиринов, их аналогов и гомологов базировались на методе синтеза порфиринов из бронированных дипиррилметенов. Были осуществлены реакции конденсации следующих дипиррилметенов: 1) а-бром-а'нметилдипиррилметена, 2) а-бром-гх'-бромметилдипиррилметена, 3) а,а'-дибромдипирр'илметена с а,а'-ди1метилдипирр,илметеном, 4) г^а'-дибромдипиррилметена с а,а/-ди-(бромметил)-дипиррилметеном, 5) а'-метилдинирр,илметена с

8—2394 ИЗ

а-бром-а'-бромметилдипиррилметеном:

4 5

Конденсация дипиррилметенов осуществляется обычно сплавлением в винной, янтарной или метилянтарной кислотах, реже — нагреванием при кипении в грет-бутиламине или нафталине в присутствии хлористой меди или кипячением в терфениле в присутствии порошкообразного серебра.

При помощи этого метода были выяснены структуры большинства природных порфиринов [1], синтезированы этиопорфирин III [19], копропорфирины II и IV [20], уропорфирин III [21], цитодейтеропор-фирин [22] и производные хлоробиумхлорофилла [23].

Типичным примером синтеза из дипиррилметенов является синтез протогемина IX, осуществленный Г. Фишером [1]. Данный метод непригоден для получения порфиринов, содержащих легко отщепляющиеся группы (винильные, ацетильные, юкоиэтильные и др.), поэтому первым этапом в синтезе протогемина IX было получение дейтеропор-фирина IX, не содержащего таких групп.

Синтез дипиррилметенов, необходимых для получения дейтеропор-фирина, осуществили следующим образом.

1. Конденсацией изонитрозоацетоуксусного и ацетоуксуоного эфиров под действием цинка в уксусной кислоте (конденсация по Кнорру) получен диэтиловый эфир 2,4-диметилпиррол-3,5-дикарбо:новой кислоты. Омыление и последующее декарбоксилирование этого эфира приводят к 2,4-диметилпирролу, формилирование которого синильной кислотой в присутствии хлористого водорода по Фишеру—Цервеку дает 2,4-диметил-5-формилпиррол:

СН3—С=0 СН2—СООС2НБ zn+снасоон

I + I -*¦

С2Н5ООС—С^ ~С-СН3 ^NOH <У

114

Н3С ,СООС2Н5 НА

\_/ 1. NaOH \ 1. HCN+HCI

/Г\ 2. -С02 2. Н20

0;Н5ООС—^ СН3 -> ^ j>—СН3-»-

NH NH

2,4-Диметил-5-фор-милпиррол

Реакция гидрохлорида 2-аминобутанона-З с диэтиловый эфиром натрийоксалилацетата в щелочной среде (модификация реакции Кнорра) дает моноэтиловый эфир 2,3-.диметил1Пиррол-4,5-дикарооновой кислоты, омыление и декарбоксилирование .которого приводит к 2,3-ди-метилпирролу:

СН3—С=0 СН—COOCaHj NaOH I + II ->¦

СН3—сн С— СООС2Н5

\ /

NH2-HCI NaO H3Ci /COOC2Hs H3C\

N_/ 1. NaOH \_,

_^ сн^А-соон сн3-<П

<^ i>—\^\j\jn--»- \^rt3—у/

NH NH

2,3-Диметил-пиррол

Конденсация 2,3-диметилпиррола с 2,4-.диметил-5-формилпирролом под действием бромистоводородной кислоты дает гидробромид (3,5,4',5'-тетраметилдипиррил-2,2/)-метена:

СНз

/СН3 /СН3 \ . ^

'¦8

СНЗЛ^СН° + \!к 3 VnH HN+=<

Н3С/ Вг- ЧСН

2. Второй дипиррилметен, необходимый для синтеза дейтеропорфи-рина, получался более длинным путем. В качестве исходного вещества был использован диэтиловый эфир 2,4-димет.илпиррол-3,5-дикарбоно-вой кислоты, омыление р-карбэтоксигруппы которого концентрированной серной кислотой с последующим декарбоксилированием и форми-лированием дают этиловый эфир 2,4-диметил-3-формилпиррол-5-карбо-новой кислоты. Конденсация этого эфира с малоновой кислотой и последующее восстановление амальгамой натрия приводят к р-(2,4-диме-тил-5-карбэтоксипиррил-З) -пропионовой кислоте, бромирование которой, последующее кипячение с водой, омыление щелочью и вновь бро-мирование дают соответствующий дипиррилметен:

н3сх ^co'ociHg н3сч ^оон

c2h5ooc-0-chs -"^с^оос-О-с

NH - "СНз _со2

8*

115

л

-*-C2H5OOC

-О-сн

NH

1. HCN + HCI

2. Hto

з-»- C2H5OOC

н3сч

^\_

cuo

н3сч

CHCOOH

I!

ch

-C2H5OOC-

-O-

NH

Na/Hg

-co2

CH2(COOH)t

CH3 -+

NH

этиловый эфир 2,4-диме-тил-З-формилпиррол-5-карбоновой кислоты

н3сч

СН,СООН

I "

/СН2

-СН3

с2н5оос—

NH

2,4-диметил- 5-карбэтокси пиррилпропионовая

Вг»

СНоСООН

I

л /

•С^НаООС-^ У~СН2Вг NH

н2о

-CHtO;

-НВг

НООССН,

СН2СООН I

СН2

НзС~0 0"сн

Ч^-NH HN—^

NaOH

CgHgOOC

\

СООС,Ня

НООССН2

I

сн2

I

сн2соон сн2

нооссн2

CH9COOH

СНз-0 0'сн

J—NH HN—¦У

Вг2

НООС

соон

Сплавлением полученных дипиррилметенов .в янтарной кислоте получен дейтеролорфирин IX.

Введение в порфиновое ядро винильных групп достигалось ацети-лированием, восстановлением ацетильных групп в оксиэтильные и последующей дегидратацией.

Ацетилирование под действием хлорного олова по Фриделю — Крафтсу дейтерогемина IX, полученного из дейтеропорфирина действием хлорного железа (реакция Фриделя — Крафтса проходит гораздо лучше с металлокомплексами, чем со свободными порфиринами), дало диацетилдейтерогемин IX. Полученный из него в результате удаления железа диацетилдейтеропорфирин IX восстанавливался спиртом и едким кали в 'гематопорфирин IX; спирт при этой реакции окисляется до уксусной кислоты, а выделяющийся водород превращает ацетильные группы в оксиэтильные. При нагревании в вакууме гематопорфирин IX терял две молекулы воды и давал протопорфирин IX, из которого при обработке хлористым железом получался протогемин IX (см. стр. 117).

Синтез порфиринов из дипиррилметенов проводится в жестких условиях, что в ряде случаев приводит к низким выходам и не позволяет получать порфирины, содержащие лабильные электроотрицательные заместители.

116

V-NH H№

CH3

H,C

Br"

\ CH3

Br

Br Br" \ + /

CH2 CH2

HOOCCH2

CH2COOH

CH3 V-NH Si—(

^ >

С H9 О Ho

сн.

HOOCCHn CH2COOH дейтеропорфирин IX

СН,

V-N N—(

(? Fe \ * \ r—N N- .x

СН3-\^^^4^СН3

/ \ CH2 ci CH2

HOOCCH2 CH2COOH дейтерогемин IX

(CH3CO)20; SnCI4

CH3OC CH3

ch,-vy^yVc°ch»

V-N N—{

W V/

СНз'\^Ч/4ч/-CH3

/ \

CH2

CI

CHo

HOOCCH2 CH2COOH диацетилдейтерогемин IX

C2H5OH;

КОН

-> Диацетилдеитеропорфирии IX -> Гематопорфирин IX -»-

-*¦ Протопорфирин IX ->- Протогемин IX

В гораздо более мягких условиях протекает синтез порфиринов из дипиррилметанов, который часто дает лучшие результаты. Однако до недавнего времени диниррилметаны относительно мало использовались в синтезе порфиринов, отчасти вследствие того, что при этом- образуются смеси порфиринов в результате разрыва и рекомбинации ме-тиленовых мостиков. Наиболее надежным с точки зрения получения индивидуального изомера считался так называемый холодный метод, заключающийся в многочасовой обработке а,а'-дикарбо.ксидипиррил-метана муравьиной кислотой при 40 °С с одновременным окислением кислородом воздуха:

R' R' R-^^YVr

' V-NH

V-NH HN—У НООС соон

a ,ot-дикарбокс иди -пиррилметан

нсоон; 40 °с; о2

W

/=гЫ HN—/

117

"При использовании симметричных дипиррилметанов метод дает возможность получать порфирины типа II, в других случаях — смеси изомеров.

Однако применение «холодного метода» для синтеза уропорфири-на II (R = CH2COOH, R'=CH2CH2COOH) [24] приводит к смеси изомеров; индивидуальный изомер II был получен в результате обработки а,с/-незамеще:нного дипиррилметана муравьиной и бромистоводородной кислотами.

Новую возможность для использования дипиррилметанов дал метод синтеза порфиринов конденсацией а,а'-диформил- и а,а'-незаме-щенных дипиррилметанов (метод Мак-Дональда) [21, 25]:

R' R'

V-NH N—(

СНО

=N HN'\\

уропорфирин II

R= CHgCOOH R= CHgCHjCOOH

Оптимальными условиями конденсации являются проведение реакции в среде уксусной кислоты, содержащей каталитическое количество иодистоводородной кислоты, при комнатной температуре. Этим методом были получены уропорфирины типов II, III и IV с выходами 65, 60 и 55% соответственно.

Дальнейшая модификация этого метода заключается в применении а.а'-дикарбоксидипиррилметанов вместо неустойчивых, легко окисляющихся а,а'-незамещенных дипиррилметанов [26—28]. Эта модификация была использована для синтеза этиопорфирива III и мезопорфирина IX [29], протопорфирина III [30], винилпорфиринов [31].

Для синтеза порфиринов применяют также дипиррилкетоны. Конденсация а.а'-диформилдипиррилкетона с а,а'-незамещенным дипир-рилметаном дает жезо-оксипорфирин [32], имеющий структуру кето-таутомера [33]:

V-NH ны-~{ 1-НС1-,СН3ОН \Jih HN-/

ОНС СНО 2-NHjOH

/—NH N-—у

ir~NH HN—л / \ и \

сн3-(Х А)-снз CH3-%J^liy-cH3

I \

CH3 CH3

СИ3 CH3 ^межо-окснпорфирпн

118

.иезо-Оксипорфирины могут быть восстановлены в порфирины, не содержащие лезо-оксигруггаы.

Синтез из тетрапиррольных соединений. Идеальный метод синтеза порфиринов должен исходить из линейного тетрапиррольного промежуточного соединения с доказанной структурой, причем в процессе циклизации в порфирин не должна происходить изомеризация ни исходного линейного соединения, ни возникающего из него циклического продукта. Не говоря уже о большей доказательности такого метода при установлении строения порфиринов, он позволяет преодолеть ограничения симметрии, неизбежные в случае одностадийного синтеза из диниррольных соединений, и, следовательно, позволяет получать порфирины, имеющие низкую степень симметрии.

Формально для получения порфиринов могут быть использованы любые производные МЭ-дидезокоибилана, однако обычно применяют только некоторые из производных этого класса: билены-й, биладие-ны-ас, оксобиланы-а и -Ь.

Характерной чертой тетрапиррольных соединений, используемых для синтеза порфиринов, является наличие в положениях 1 и 19 заместителей (метил, карбоксил, бром, водород), способных превращаться в моноуглеродное звено либо замещаться моноуглеродным звеном, связывающим два крайних пиррольных кольца.

Метод синтеза порфиринов из биленов-Ь [34] заключается в окислительной циклизации 1,19-диметил-1,19-дидезокеибилена-й, полученного конденсацией 5,5/-бис(метоксиметил)дипиррилметена с а-незаме-щенным триалкилпирролом, под действием ацетата меди в метаноле, реакция дает медный комплекс порфирина с выходом 20—30%:

R Я' R" R' R' R" R' R

\_/ \_/ \ / \_/

сн3-(. У + сн3осн2-^ >х^(+^-СН2ОСНз + t >-сн3 —»

NH NH^ NH NH

R R' R" R' R' R" R' R ,„ r

\ / \ / \ / \ / (CHsCOOfeCu;

Ч w // w r\ %

CH30H

СЩ-^ А\У\+^\У< ^-снз ->-

NH ^ NH NH ^ NH

R' R"

Y—N N—(

// \ ? \ R=CH3,C2H5;

R-

/ \ / R=CH3; R = C2HS

-N N-^

R R'

Этот метод был использован для получения диацетилдейтеропорфи-рина IX конденсацией 4,3/5/-тримет1ИЛ-3,4/-диацетил-5-формилди,пиррил-метана под действием бромистоводородной кислоты с 4,4'-диме-тил-3,3'-бис(р-карбметоксиэтил)дипиррилметаном и последующей циклизацией продукта конденсации [3

страница 16
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69

Скачать книгу "Химия биологически активных природных соединений" (6.60Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
linea cali rococo
Рекомендуем в КНС Нева планшет аппле купить - специальные условия для корпоративных клиентов в Санкт-Петербурге!
курсы общего ускоренный массажа в москве с сертификатом
что такое опознавательный фонарь легкового такси

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(03.12.2016)