гидрохи-ноновое соединение, ацетилен-цикло-пропен жирная кислота, петрокортин С.

Из растения Artemisia capillaris, известного в традиционной и официальной китайской медицине своей противовоспалительной, холеретической и диуретической активностью (в связи с чем используется в лечении эпидемических гепатитов), было выделено

Схема 12.1.7

н U

но он

—сн/С=с— н

с

>=с=с^ н

около дюжины фенилацетиленов под общим названием капилларидины (А-Е), не упомянуть которые было бы несправедливо (схема 12.1.6).

Что можно сказать о путях биосинтеза ацетиленовых соединений? Скорее всего, это традиционные пути (в первую очередь, поликетидный, а также мевалоновый и шикиматный), ведущие к образованию соответствующих углеродных скелетов. Но где-то, на одной из стадий последующих метаболических процессов, имеется ступенька, обеспеченная соответствующим ферментом (очевидно, специфической дегидрогеназой), ведущая к ацетиленовой связи путем дегидрирования олефинового фрагмента. Кумулены же, в свою очередь, могут быть образованы изомеризацией метилен-ацетиленового фрагмента в условиях кислотно-основного катализа (схема 12.1.7).

12.2. Полиэфиры

Открытие этого класса природных соединений — наверное, самого молодого класса, представляет собой захватывающую, почти детективную историю, начинается которая из медицины. Уже несколько столетий людям, проживающим в прибрежных тропических областях, было известно пищевое отравление при употреблении разнообразных рыб, обитающих в рифовых зонах. Таких рыб более 400 видов, а симптоматика отравления носит название "сигватера" (ciquatera). При поисках токсического начала этих рыб было установлено, что источником токсина являются динофлагелляты — микроорганизмы (возможно, вид планктона или одноклеточные "красные приливы"), которыми питаются рыбы, а также и многие моллюски, накапливая их в своем организме. Т.е. для рыб и моллюсков это экзогенные вещества, у диноф-лагеллят — эндогенные. Эти вещества оказались весьма устойчивыми термически (не разлагаются при кулинарной обработке) и очень токсичными (LD50= 0,45 мг/кг для сигватоксина).

Первый образец этого токсина был получен исследователями Гавайского университета (P.J.Scheuer с сотр.) в количестве 0,3 mg в 1961 г., а его структура (сигватоксин) полностью установлена только к 1989 г. Вскоре один за другим были открыты и другие соединения подобной структуры и свойств: бреветоксин, также продуцируемый динофлагеллятами (Gymnodinium breve), майтотоксин, продуцируемый G. toxicus.

Из беспозвоночных (Zaantharian hexa-corol) Palythoa toxica был выделен политоксин, а из моллюска Hatichondria ока-dai— окадаевая кислота, хотя и не самое сложное по структуре, но ключевое соединение этого класса.

Теперь о структурных особенностях этих соединений: уже из их названия очевидно, что эфирные фрагменты, которые представлены циклическими простыми эфирами различного размера — оттетрагидрофуранового до девятичлен-ного, являются основополагающими. Циклов всегда несколько, сочленены они всеми возможными способами: а, а'-связью, конденсированные циклы, спи-ро-соединения. Обычно в молекулах полиэфиров присутствует некоторое количество спиртовых групп, олефино-вых связей, иногда карбоксильная группа —но это уже не доминирующие, а иногда и необязательные функции.

Если описание химических свойств полиэфиров не имеет особого смысла сейчас, то их биологическая активность весьма примечательна и требует внимания.

Окадаевая кислота, впервые выделенная из губки Halichondna okadai, продуцируется клетками динофлагеллят Prorocentrum lima и Dinophysis sp., и является эффективным агентом, провоцирующим раковые образования нефор-болового типа.

Ее действие основано на ингибиро-вании процесса дефосфорилирования

протеинов (преимущественно, серии/ треонин-остатков), поэтому она используется в качестве мощного теста при исследовании механизма действия фос-фатазы 1 и 2а и клеточной регуляции.

Фармакологические исследования бреветоксинов и сигватоксина показали, что первичный "сайт" их действия (в общем-то, высокотоксического) есть натриевый канал (voltage-sensitive sodium cell, VSSC).

Следует отметить, что практически все полиэфиры являются ионофорами, а значит, механизм их действия на том или ином этапе связан с ионным транспортом.

Многие из полиэфиров проявляют высокую цитотоксичность: спонгипира-ны (например, спингостатин 1-9) — экстраординарно мощные противоопухолевые субстанции.

Майтотоксин (maitotoxin) — один из наиболее замечательных полиэфиров, — его можно назвать рекордсменом по размеру молекулы среди неполимерных веществ установленной структуры, а также рекордсменом по токсичности (LD5Q=50 ng/кг, мыши) среди непроте-инных токсинов.

Молекулярные свойства, обеспечивающие высокую биологическую активность полиэфиров (морских полиэфиров) имеют химическую и физико-химическую природу: циклополиэфирные фрагменты придают веществам би-фильность. Они достаточно липофиль-ны и гидрофильны, последнее свойство возрастает с увеличением количества спиртовы