редполагают) их биологическое действие. Он активен против

Схема 11.4.4

lle-o-Dhb-Ala

Dha

"Leu

,Ala-Abu ^Ala-Lys-Abu^

Pro Gly

His

HO-Lys-t>Dha-Val-His-lle-Ser-AAltf" x|bu—Lys

Abu -Ala

Abu = a-aminobutyric acid Dha = dehydroalanine:

NH2

сн2=с—COOH Dhb = dehydrobutyrine: CH3—CH=C—COOH

NH2

Ala-S-Ala:

NHCO—CH

CH-NH

—Ан 2

мостики:

Ala-S-Abu:

NH Ico—CH

CH

CH-NH3—CH

CH3

Схема 11.4.5

D-Hyv-D-Val-L-Lac-L-Val-D-Hyv-D-Val Валиномицин

I I Lac — молочная кислота

L-Val-L-Lac-D-Val-D-Hyv-L-Val-L-Lac Hyv— ct-гидроксивалериановая кислота

НяС

(СНз)2СН—CH—CON—CH—COO—CH—СН(СНз)2

О D L D4C0

CO L D L ^,N—CH3

R—CH—NCO—CH—OOC—CH—R

Энниатин A: R - CH(CH3)C2H5 Энниатин В: R - CH(CH3)2 Энниатин С: R - CH2CH(CH3)2

CH^ СН(СНз)2

многих грам-положительных бактерий, некоторых кислотоустойчивых бактерий, в том числе, спорообразующих бактерий и используется как пищевой консервант сыра, овощей, фруктов.

К пептидным антибиотикам можно отнести и биологически активные депсипептиды валиномицин (Strep-tomices fulvissimus) и энниатины (грибы рода Fusarium), которые являются природными ионофорами (схема 11.4.5). Они весьма близки по химической структуре, но валиномицин более специфический агент по отношению к ионам К+, на чем и основана его активность. В его присутствии проницаемость мембран чувствительных бактериальных клеток увеличивается в Ю3 раз, а это неминуемо приводит к их гибели.

11.5. Макролидные антибиотики

Антибиотики этой группы представлены природными соединениями, имеющими структуру макроцикла с обязательным сложноэфирным фрагментом, т.е. их можно считать макро-циклическими лактонами, однако встречаются и макроциклы с амидной связью — макроциклические лактамы. Размер цикла может колебаться от представителя к представителю в достаточно широком интервале, с числом атомов в цикле от 8 до 38. Кроме того, характерными структурными фрагментами этих веществ являются олефино-вые связи в цикле, а также остатки моно- и дисахаридов в боковой цепи. Особенностью химических свойств макролидных антибиотиков можно считать высокую стабильность этих лакто-нов к щелочному гидролизу, несвойственному для обычных (у- и 5-) лактонов.

Продуцируются они, в основном, ак-тиномицетами и стрептомицетами, выделяются из культуральных фильтратов экстракцией органическими растворителями и очищаются хроматографически-ми методами. Ввиду сложности их структур синтетически эти антибиотики практически не получают, вместо этого химически модифицируют природные субстанции, образуя таким образом полусинтетические макролидные антибиотики.

Макролидные антибиотики подавляют рост грам-положительных бактерий, втом числе пенициллин-резистентных штаммов стафилококков и микоплазм, грам-отрицательных кокков, спирохет, больших вирусов и простейших.

Антибиотики подгруппы полиеновых макролидов обладают как правило антифунгицидной активностью и инертностью по отношению к бактериям.

Активность макролидных антибиотиков определяется механизмом ингиби-рования белкового синтеза в микроорганизмах. Кроме спектра действия, их также положительно характеризует низкая токсичность: LD50 = 1-3 г/кг (мыши).

В определенной степени, антибиотики этой группы можно классифицировать по размеру цикла. Ниже приведены наиболее типичные представители макролидных антибиотиков.

Сравнительно небольшим размером цикла обладают эритромицины — четырнадцать атомов. Циклическая система этих антибиотиков не содержит олефиновых связей, но в существенной степени гидроксилирована. Из природных источников Str. erythreus выделены эритромицины А, В, С, а также получен также ряд полусинтетических производных эритромицина (кла-ритромицин, диритромицин). Недавно из морских беспозвоночных асцидий Lissoclinum sp. был выделен хлорированный 14-атомный макролид с мощной цитотоксической активностью (эффективен в концентрации 0,01 мг/мл) — гатерумалид (схема 11.5.1).

Достаточно многочисленна группа макролидов с 16-ю углеродными атомами в цикле и сопряженной диеновой системой (их можно обозначить как [16]-диены) с альдегидной группой

Схема 11.5.1

Гатерумалид

Лейкомицин А3 (josamycin): при С3 — ОСОСН3N{CH3)2

углеводородный фрагмент свободен _QH3 от ацильной (изовалериановой) группы

Spiramycin S: при С9 —

Спирамицин I: при С3 — ОН Спирамицин II: при С3 — ОСОСН3 Спирамицин III: при С3 — ОСОС2Н5

Мидекамицин Ат: при С3 — ОС2Н5, в углеводном фрагменте вместо изовалерианового остатка — ОСОС2Н5

и аминосахаридными остатками в боковой цепи, К ним относятся лейкоми-цины, спирамицины, мидекамицины и некоторые другие (схема 11.5.2).

Другая группа макролидных антибиотиков такого же размера цикла представлена мильбемицинами, в молекуле которых имеется три двойных связи и несколько кислородных гете-роциклов. Отличительной особенностью этих антибиотиков является характер их биологической активности — акарицидная и антипаразитарная. Сюда же мы включим 16-членный макродио-лид элаиолид, имеющий два лактонных фрагмента в