точно хорошо образуются при культивировании на искусственных средах. Так, при наличии в культуральной жидкости NH4CI продуцируется хлортетра-циклин, при замене хлористого аммония на КВг продуцируется бромтетра-циклин, окситетрациклин образуется в стандартной жидкой среде в условиях усиленной аэрации и т.д.

Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Они активны в отношении грам-отрицательных и грам-положительных бактерий, риккет-сий, некоторых крупных вирусов и простейших. Они устойчивы к действию различного рода гидролаз, к ним медленнее развивается резистентность микроорганизмов. К их недостаткам следует отнести различные побочные эффекты. Механизм антимикробного действия тетрациклинов основан на ингибировании ими биосинтеза белка микробной клетки.

Молекулы тетрациклинов имеют достаточно развитую л-систему, оснащенную комплектом функциональных групп, что обеспечивает соединениям поглощение видимого света обычно в голубой области спектра (окраска веществ желтая). Наличие фенольных, спиртовых, енольных, карбонильных, аминных и амидных функций сообщает этим соединениям свойства, им соответствующие. Особо можно отметить способность тетрациклиновых соединений к комплексообразованию с катионами многовалентных металлов (Са2+, Mg2+, Fe3+, А13+ и т.д.) и солеоб-разованию с органическими и неорганическими кислотами (лимонной, борной и др.). Первый тип реакций обеспечивается фенольно-карбониль-ным фрагментом, второй тип — взаимодействием с диметиламинной функцией.

Антрациклины — другая группа антибиотиков с тетраценовым углеродным скелетом, продуцируемая актино-мицетами Streptomices coeruleorubidus, Str. Peuceticus, Actionomadura carminata. Три анелированных цикла молекул антра-циклинов формируют фрагмент антра-хинона, четвертый цикл обычно насыщенный и содержит ряд варьируемых функций. Ароматические циклы в различной степени гидроксилированы, а одна из спиртовых групп насыщенного , цикла образует О-гликозидную связь с "моно- и олигосахаридами различной, часто экзотической структуры.

В отличие от тетрациклинов, эта группа антибитиков обладает кроме антибактериальной активности свойствами антинеопластиков и потому (что очень важно) используется в химиотерапии раковых заболеваний (лимфо-саркомы, саркомы мягких тканей, острые лейкозы, ретикулосаркомы, рак молочной железы и некоторые другие).

Наиболее важные антрациклиновые антибиотики представлены в табл. 1L2.2.

Таблица 11.2.2.

Название

Структура

Рубомицин (дауномицин): R' - OCH3; R2 = СН3; Доксорубимицин (адриамицин): R1 = ОСН3; R2 = СН20Н; Карминомицин: R1 = ОН; Rz = СН3; Идарубицин: R1 = Н; R1 = СН3.

Таблица 11.2.2 (продолжение).

Название

Структура

Пирромицин: R = \ НзС/| ; R1=0H;

— ОН

N(CH3)a

ОЦинерубин A: R = < ЬЦС

но /

но

R1=0H

I/O—N

Аклациномицин A: R = <^ Н3С

(CH3)2N

НО Ь

оНоС >=0

(CH3)2N ]/ н Л

НО

О

0Ногаламицин

Необычная активность этого класса антибиотиков стимулировала работы по получению полусинтетических их производных, но удовлетворительного результата в этом случае не было получено — природные представители остались более эффективными.

Наличие в структуре этих соединений антрахинонового фрагмента, как основного, во многом определяет особенности их свойств. Во-первых, хино-идная функция является хромофором и потому все представители антраци-клинов ярко окрашены — от желтого до красного. Сочетание хиноного и фенольного фрагмента позволяет им образовывать еще более яркие и прочные комплексы с соединениями многовалентных металлов, которые являются красителями ализаринового типа.

Другое важное свойство антрахино-нов определяется энергетикой их граничных молекулярных орбиталей: это эффективные электроноакцепторы, что позволяет им образовывать комплексы переноса заряда, а в сочетании с планарностью трициклического фрагмента — образовывать такие комплексы с парами Уотсона-Крика в структурах ДНК. Другими словами, антраци-клиновые антибиотики могут интерка-лировать двойную спираль ДНК и тем самым ингибировать их биосинтез — на этом основано противоопухолевое действие данного класса препаратов.

11.3. Аминогликозидные антибиотики

Аминогликозидные антибиотики характеризуются обязательным присутствием в молекуле остатков аминосахаров, а ключевыми фрагментами являются полифункциональные аминоциклогексанолы — стрептидин и 2-дезоксистрептамин.

NH2 Стрептидин

Стрептидин содержит две гуаниди-новых функции, и потому является более сильным основанием, чем дезок-систрептамин. Все заместители этих двух циклогексановых производных имеют экваториальную ориентацию, что служит серьезным препятствием инверсии их кресловидной конформа-ции, так как переход в полностью (пен-та- или гекса-) аксиально ориентированные формы энергетически слишком невыгоден.

Указанные аминоциклогексанолы являются агликонами о-гликозидов различных аминосахаров (как моноса-харов, так и олигосахаридов), которые как правило, образуют а-гликозидную связь. Наличие у этих агликонов нескольких гидроксильных групп позволяет