ринов переводом их в дезацетоксипроизводные, что открывает дополнительные возможности варьирования их структур (схема 11.1.6).

Схема 11.1.5

NH

^ X"

Схема 11.1.6

R-CO-NH,

R-CO-NH -s

[Н] электохим

N\^CH2-OAc илИСг(ОАс)2 0<^~М^у^СН2

СООН

соон

R-CO-NH^ R-CO-NH

О

СООН

Me3SiCl + Ру Н20

R-CO-NH.

соон

Такими способами было получено более 30 ООО соединений цефало-споринового ряда, из которых около 30 представителей нашли достаточно эффективное применение в лечебной практике (табл. 11.1.2-11.1.5).

Как видно из таблиц, цефалпспори-ны представлены препаратами нескольких поколений, в которых постепенно увеличивается широта спектра их действия, особенно по отношению к грам-отрицательным бактериям, включая синегнойную палочку Наиболее активные в последнем плане антибиотики — цефтазидим и цефоперазон. К настоящему моменту уже идут наработки це-фалоспоринов 4-го поколения, примерами которых могут служить цефепим

Таблица 11.1.2.

Полусинтетические цефалоспориновые антибиотики.

R-CO-NHs

<7N

R'

Цефалотинсн2-ососн3

Цефалоридин о- -сн2— -CH2-SNQ)

Цефизолин -сн2— N—NCH2-S-\ lv-снз

Цефалексин Or -сн—

NH2 -CH3

Цефаклор О- -сн—

UH2 -CI

Цефадроксил У— сн—

NH2 -CH3

Цефатризин »-0 У-СИ— ЙН2 N—Nсн2—s—(I /i—CH3 s

Таблица 11.1.4. Цефалоспорины 3-го поколения

S. ^C-CO-NHV N-OR

CO-NH4 NH—COR

HO—^^^-CH-i

общая формула

Цефоперазон

С2Н5—N N—

N—N

—СНг—S—*L .N N

и цефклидин (см. Merk №1973 (Cefen-ime) и №1970 (Cefelidin)).

Карбапенемы — ближайшие аналоги пенициллинов, в структуре которых отсутствует гетероциклический атом серы. Антибиотики этой группы обладают широким спектром антибактериальной активности и эффективно ингибируют р-лактамазы (табл. 11.1.6). Продуцируются они различными микроорганизмами рода Streptimices. Из этой группы р-лактамных антибиотиков выделяются своей эффективностью меропенем с высокой активностью против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий и стабильный к воздействию дегидропептидазы-1 (DHP-I) имепенем. Но последний, при своей мощности антибиотического действия, дезактивируется ферментом DHP-I. Эта проблема в случае имепе-нема разрешается обычно совместным введением в организм ингибитора этого фермента, а введение циластатина сильно увеличивает эффективность антибиотика (см. табл. 11.2.1).

Таблица 11.1.6. Карбапенемы

Название

Структура

Панипенем

соон

Карпетимицины

Карпе гимицин A: R = Н Карпетимицин В: R = S03H

Таблица 11.1.6 (продолжение).

Название

Структура

Меропенем

Имепенем

Пенициллины и цефалоспорины Имеется также группа моноциклиимеют в качестве своих аналогов кис- ческих р-лактамных антибиотиков, т.е.

лородные производные — оксапенамы в их структуре присутствует только

\л оксацефалоспорины (табл. 11.1.7). четырехчленный азетидиновый цикл.

Таблица 11.1.7. Оксацефалоспорины

Название

Структура

Моксалактам

сн}

соон

N—N

Фломоксеф

Таблица 11.1.7 (продолжение).

Название

Структура

Клавулановая кислота

Мазтреонам

° 0^ ^SOaH

Сульфазецин

НООС

NH2

О СНзN.

\

SO3H

ТигемонамСН,

oso;

соон

Эти антибиотики продуцируются мик- некоторыми видами Pseudomonas. Ряд роорганизмами родов Acetobacteri- антибиотиков этой структуры получают ит, Gluconobacterium, Chromobacterium, химическим синтезом (табл. 11.1.8).

11.2. Тетраценовые антибиотики

Таким названием можно объединить две группы антибиотиков, имеющих тетрациклический углеводородный скелет (тетрациклины и антрациклины): все фрагменты их молекул циклогек-сановые — как насыщенные, так и ненасыщенные в различной степени, вплоть до ароматических. Химические структуры этих антибиотиков можно представить как производные ароматического конденсированного углеводорода тетрацена, полученные серией реакций гидрирования, окисления, замещения и др. Биохимически они также образуются по единому поликетидному пути биосинтеза. По типу и спектру биологического действия эти две группы антибиотиков различаются столь существенно, что можно сказать — кардинально. Тетрациклины — антибактериальные препараты, антрациклины — антинеоп-ластики, т.е. вещества, обладающие противоопухолевой активностью.

Тетрациклины продуцируются микроорганизмами Streptomices aureofa-ciens, Str Rimosus, Nocardia sulfurea Известно около 40 природных и примерно 3000 синтетических тетрациклинов, описываемых общей формулой (табл. 11.2.1):

Таблица 11.2.1.

Природные и полусинтетические тетрациклины.

Название X R< R2 R3 R4

Тетрациклин н ОН н NH2

Хлортетрациклин CI сн3 он н NH2

Окситетрациклин н сн3 он он NH2

Бромтетрациклин Вг он н NH2

Полусинтетические

Ролитетрациклин Н сн3 он н —- NH-СНг—

Метациклин н с нг он NH2

Докеициклин н сн3 н он NH2

Апициклин н он н —CH-N N-CH2-CH2-OH COOHN—/

Но если в ряду р-лактамных ан- в наибольшей степени приобрели полу-тибиотиков практическую значимость синтетические препараты, то в случае

тетрациклинов все-таки доминируют природные соединения, которые доста