льнего спин-спинового взаимодействия между протонами в 1,3-дпвпнил-б-азаурацнле и показано, что основной вклад во взаимодействие протонов осуществляется через две обычные ковалентные связи Н(5)—С—С— —N(6) и гипервалентную связь N(6)... Н(В) [635].

11—4469

161

Таблица 22

Максимумы поглощения в У« -спектрах серосодержащих 6-азаурацилов в различных средах \ьл\

Соединение рН Формат Лшах, нм

1 9 4-Тпиячин-3(2Ш 5(4Н)- 1,9 I 273, 320, 460

9,0 11 280, 340 ппл о 1 "7 Л СЛ

ДИInUn 13,0 III 268, 317, 4Ь0

Этанол I 284, 33b, 4/U

1 О Л Тпиячин-1^ ^2НЛ -тион- 1,9 I 220, 264, 301

5(4Н)-он 9,0 II 224, 255, 310 ООО ОСС QIO

13,0 III 222, 255, oil

Этанол I 2,24, 265, 298

1 О Л Тшл а оыгт-Я f 9 ИЛ -ГШ- 1,9 I 244, 324, 45U

5(4Н) -тион 9,0 II 246, 335, 420 с\ л Л ООО Л?\(\

13,0 III 244, 2iZ, 40U

Этанол I 244, 330, 450

* Примечание: I - нейтральная форма, II - моноанион, III - Данной

В табл. 23 приведены химические сдвиги протонов в спектрах ПМР продуктов метилирования производных 1,2,4-триази на, а также других производных.

Таблица 23

Химические сдвиги протонов в спектрах ПМР замещенных 6-азаурацилов |311|

Соединение

Растворитель

ПМР, б, м. д

З-Метилмеркапто-6-фенил-1,2,4-

триазин-5(4Н)-он 2-Метил-6-феннл-1,2,4-триазин-3-

тион-5(4Н)-он

2-Метил-3-метилмеркапто-6-фенил-1,2,4-триазин-5(4Н)-он

2,4-Диметил-6-фенил-1,2,4-триа-зин-З-тион-5-он

3-Метилмеркапто-5-метокси-6-фенил-1,2,4-триазин

ДМСО-As

ДМСО-Ое

ДМСО-Ое

CDC13

ДМСО-Об

CDG13

ДМСО-А> CDCU

2,56 (с, MeS)

3,99 (с, Me—N(2))

3.82 (с, Me—N(2)) 2,56 (с, MeS)

3,90 (с, Me—N(2)) 2,60 (с, MeS)

3,95 (с, Me—.N(2)) 3,60 (с, Me-N(4))

4,01 (с, Me—N(2)) 3,76 (с, Me-N(4)) | 2,66 (с, MeS) 4,06 (с, МеО) 2,70 (с, MeS) 4,10 (с, МеО)

Изучение масс-спектра 6-азаурацила позволило предложить следующую схему фрагментации [639]:

16S

"У*

н

н \

/С=МЧ

с III •о

N-H

т/г 10

н—c=N— Ы—н т/гМ

N

т/г 29

N-H

Для 6-азаурацила и его производных проведены полярографические исследования [631—633]. На их основе предложены методики количественного определения триазинов. Потенциал полуволны 6-азаурацила —1,33 В. В работах [636—638] хорошо изучена хроматография производных 6-азаурацилов, особенно содержащих рибонуклеозидный остаток.

6.2. Способы получения

6.2.1. Синтез замещенных 1,2,4-триазин-3(2Н), 5(Н)-дионов(тионов)

Существуют различные методы получения производных 6-азаурацила. Чаще всего нх получают конденсацией семикар-базида или тиосемикарбазида с а-кетокислотами и их производными. Синтез проводят в две стадии: вначале получают семикарбазон (тиосемикарбазон) соответствующей а-кетокисло-ты, а затем проводят циклизацию. Получение семикарбазона а-кетокислоты протекает обычно при 20—60° С в водных средах в течение непродолжительного времени (от нескольких минут до 2—3 ч). Продукт реакции выпадает в осадок и его, как правило, не подвергают очистке для последующего синтеза триазина. Циклизацию семикарбазона а-кетокислоты проводят в различных условиях, в зависимости от природы а-кетокислоты. Так, в качестве среды успешно применяют этиловый или изо-пропиловый спирт, иногда с добавкой диметилсульфата [640— 643]. Чаще всего для замыкания цикла применяют щелочную среду: водную щелочь, спиртовую щелочь, этилат натрия в этаноле [644—651]. Замыкание цикла происходит также при действии хлористого тионила в пиридине [652]. Циклизацию семикарбазона а-кетокислоты ведут при повышенных температурах* иногда при кипячении в течение нескольких часов. Полученный триазин выделяют из реакционной смеси подкислением минеральными кислотами:

163

R I

C = 0 I

c=o I

OH

ж

R = h,Aek,Ph,Ar.

H2nx

NH

i

0 = C I

H2N

r .n s // \

с nh

- I I

с c = o

0 OH NH2

OH"

H x к

N

I

H

6-Метил-1,2,4-триазин-З(2H) ,5(4 Н)-дион [620].

а) . Семикарбазон пировинограаной кислоты. 2,23 г (0,02 моль) семикарбази-да солянокислого растворяют в 10 мл воды и при перемешивании добавляют 0,02 моль свежепсрсгпашюй пировииоградной кислоты небольшими порциями. Выпадает осадок. Через несколько минут осадок отфильтровывают и используют без очистки.

б) 6-.Метил-1,2,4-триазин-3(2Н),5(4Н)-дион. 0,01 моль семикарбазона пировииоградной кислоты растворяют в 40 мл этиденгликоля и при энергичном перемешивании быстро добавляют к раствору 0,69 г (0,03 моль) натрия в 20 мл этанола. Перемешивание ведут в течение 15 ч. Избыток растворителя вакуукнруют при 120° С. Осадок растворяют в горячей воде, подкисляют конц. НС1 до рН 2. Охлаждают, фильтруют. Очистку производят перекристаллизацией из воды. Выход продукта с т. пл. 210—212° С составляет 51%.

Более удобным способом получения производных 1,2,4-триазин-З (2Н),5 (4Н)-днона является гидролиз 6-1?-1,2,4-триазин-3(2Н)-тион-5(4Н)-она. Еще легче протекает замена серы на кислород при гидролизе 3-метилмеркаптотриазина. Замена группы происходит при кипячении в водной щелочи:

Замена тиогруппы на карбонильную происходит также при действии различных окислителей: гипобромида натрия, перман-ганата калия в щелочной среде, пероксида водорода, иода в щелочной среде [6]. Замещение серы на кислород (т. е. меркап-тогруппы на гидроксильную) представляет собой обычное ну-клеофильное замещение. Гидроксильный анион - довольно сла-

164

бый нуклеофильный агент, а сульфгидрильный анион является плохой уходящей группой (в отличие от MeS-), поэтому гидролиз тионной группы происходит трудно. Применение окислителей способствует связыванию уходящего иона HS~ и облегчает гидролиз. В случае пероксида водорода гидролиз ускоряется как за счет высокой нуклеофильности Н02_-ионов, так и за счет-окислительного действия пероксида водорода. По-видимому, в зависимости от конкретных условий проведения гидролиза, имеет место кинетический или термодинамический контроль образования продукта.

6-Циклогексил-1,2,4-триазин-3(2Н),5(4Н)-дион [653]. 122 мг (2,0 ммоль) 6-циклогексил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тиои-5(4Н)-она суспендируют в 8 мл воды и при перемешивании добавляют 2 и. NaOH до растворения осадка. К полученному раствору при перемешивании порциями добавляют 632 мг (4,0 ммоль) КМп04 в 18 мл горячей воды. Отфильтровывают диоксид марганца, промывают горячей водой. Фильтрат подкисляют конц. НС1 до рН 5. Охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают. Очистку производят перекристаллизацией из смеси этиловый спирт—вода. Выход продукта с т. пл. 262—263° С составляет 89,7%.

6-К-1,2,4-триазин