оли в большом

пальце ноги. Болезнь чаще всего поражает взрослых мужчин.

Наследственная предрасположенность к подагре носит сложный характер и до конца еще не выяснена. Первичным биохимическим нарушением при подагре обычно является избЁ#*

точное образование мочевой кислоты; по крайней мере в од-*

ном из случаев оно было обусловлено слишком высокоактивностью PRPP-синтетазы6. В других случаях причиноШ

болезни служат нарушения функции почек, препятствующие

выделению мочевой кислоты. J

При правильном лечении подагра не очень опасней

К значительно более грозным последствиям ведет сходное на|

рушение обмена, известное как синдром Леша — Ни хана*)

В этом случае наблюдается дефект реутилизирующего фер!

мента, гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы. CBOJ|

бодные пурины вместо их повторного использования окисляв

ются в мочевую кислоту, вызывая симптомы подагры. Болезнь

характеризуется умственной отсталостью, неодолимым стрем*

лением больных младенцев кусать себе руки, повреждая Й

руки, и десны. Пока не найдено никаких средств, способные

сколько-нибудь облегчить состояние больных. 1

Для лечения самой подагры и ее симптомов при синдроме

Леша — Нихана имеются лекарства. Так, в частности, колхн*

цин (дополнение 4-А), хотя и не ясно, каким путем, облегча^

ет болевые ощущения, вызываемые отложением кристаллб!

урата натрия в суставах и тканях. Более существенно регулн^

рование содержания уратов в сыворотке соблюдением опре*

деленной диеты (с низким содержанием пуринов) и путей

ингибирования ксантиноксндазы. Одним из очень эффектнее

ных лечебных препаратов служит изомер гипоксантина, из^

вестный как аллопурннол. I

препараты, при приеме которых повышается выделение мочевой кислоты; экспериментально испытывалась также инъекция уриказы — фермента, гидролизующего мочевую кислоту.

а Wyngaarden J. В., Kelley W. N.t in: The Metabolic Basis of Inherited Disease (J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden and D. S. Fredrickson, eds.), 3rd ed., pp. 889—968, McGraw-Hill, New York, 1972.

« Becker M. A., Kostel P. J., Meyer L. J., JBC, 250, 6822—6830 (1975).

8 Kelley W. M.j Wyngaarden J. В., in: The Metabolic Basis of Inherited Disease (J. B. Stanburv, J. B. Wyngaarden, and D. S. Fredrickson, eds.), 3rd ed., pp. 969—1002, McGraw-Hill, New York, 1972.

M. Фолиевая кислота, флавины и диметилбензимидазол

Опыты с использованием изотопных меток показали, что и рибофлавин и фолиевая кислота происходят от одного из производных гуаиози-на. В продукте сохраняются все атомы пуринового кольца, за исключением атома С-8 пятичленного кольца. На рис. 14-34 показаны гипотетические пути, начинающиеся от гуанозинтрифосфата, который служит исходным соединением по крайней мере у некоторых организмов. Первая стадия, воспроизведенная в опытах с бесклеточными ферментными системами, способными синтезировать птерины, сводится к гидролитическому отщеплению формиата. Далее следует перегруппировка Амадори, продукт которой подвергается простому замыканию цикла между кар-бонилом и соседней аминогруппой [158—162]. В результате образуется дигидронеоптеринтрифосфат (гл. 8, разд. Л), обозначенный на рис. 14-34 буквой X. В его молекуле имеется боковая цепь, показанная в уравнении (14-56). Вслед за альдольным расщеплением протекает серия реакций (рис. 14-34), ведущих прямо к образованию фолатных коферментов. Образование других птеринов может происходить путем простых модификаций. Например, биоптерин может быть образован из неоптеринфос-фата в результате элиминирования фосфата, кетонизации и восстановления [уравнение (14-56)]. Как инверсия при атоме С-Г, указанная в

он он он о н н

r I I I If II

~с-с-сн2-о-(р) —> -с-с-си —* с^с-сн3

' ' I II

н н н ОН ОН

Неоатеринмонофосфапт Биоптерин

(14-56)

этом уравнении, так и промежуточное образование сепиаптерина (гл. 8, разд. Л), содержащего З'-карбонильную группу, свидетельствуют о промежуточной реакции дегидрирования с образованием С-Г-карбонила» предшествующей элиминированию фосфата.

Пути синтеза рибофлавина схематически показаны на рис. 14-34; оние ; установлены в результате исследований, выполненных на грибе Еге-mothecium (дополнение 8-3) и на мутантах Saccharotnyces [163—165]. ; Восстановление продукта перегруппировки Амадори (на рис. 14-34 этот продукт показан в виде трифосфата, однако не известно, так ли это на

О

HN

NH—Риболил(Р)

JПерегруппировка Амадори

O OH OH

I I

с—с—с—снг—о

CH5" "

ATP

NH

I

CH2

I

(HC—OH),

CH2O(P)

F, O

O^N^ H

1

Тетрагидрофолиевая кислота ^луптамаг, A TP

1

Тетрагидроптероилтриглутам am

. ? Рибитил

4-риоитиламин - S-амин - Zfi-диоксипиримидин

Ацетоин (?) А™VYCH'

О15

AN^NA:H,

СН;

6,7'-диметил-Ъ-рибитиялума-эин

К

Этот углерод »

происходит от атома С- Vрибитцльной группы

НС

Н

РИС.

14-34. Биосинтез фолиевой кислоты, рибофлавина и диметилбензимидазольной»

группы витамина В12.

]> По данным, полученным недавно в работе с мутантом Salmonella,