имидазольного кольца. Затем происходит включение СОг (стадия е), которое осуществляется в результате несколько необычной реакции карбоксилнрования. Далее следует двукратное аминирова-ние (стадии ж и з), в ходе которого происходит перенос азота из аспартата; процесс строго соответствует тому, что наблюдается при синтезе мочевины, сопровождающемся образованием аргининянтарной кислоть! в качестве промежуточного продукта (рис. 14-4). Как и при образовании мочевины, углеродный остов молекулы аспартата элиминируется в виде фумарата (стадия з), оставляя азот в составе предшественника

Аденилосукцинат

Фумарат

AMP

ADP I

i

ATP

dADP"

1

dATP

N

HN

I

>

H,N

О

N

I

Рибозил -P GMP

(гуанозинмонофосфат j

GDP * dGDP

GTP * dGTP

РИС. 14-32. Превращение инозин-5'-фосфата в аденин- и гуанинрибонуклеотиды и дезоксирибонуклеотнды,

пуринов. Последний атом углерода поступает из 10-формилтетрагидро-фолиевой кислоты (стадия и). Не совсем ясно, почему в этом случае фермент использует 10-формилтетрагидрофолат, тогда как на стадии в используется близко родственный 5,10-метенилтетрагидрофолат, Далее' за самопроизвольной циклизацией следует дегидратация, приводящая к образованию инозиновой кислоты (инозин-5'-фосфата, IMP). Этот начальный пуриновый продукт затем превращается в AMP в результате второго двухстадийного аминирования за счет аспартата, проходящего через промежуточное образование аденилосукцината.

Стадии, ведущие от IMP к AMP и далее к ADP, АТР и соответствующим дезоксирибонуклеотидам, показаны схематически на рис. 14-32, Кроме того, указано превращение в гуаниловые и дезоксигуаниловые нуклеотиды. IMP в результате ЫАО+-зависимого окисления превращается в соответствующий ксантиирибонуклеотид, который аминируется, как показано на рисунке, за счет амидной группы глутамина.

Синтез пуринов контролируется сложной системой регуляторных факторов. Некоторые из механизмов, обнаруженных у бактерий, приведены в общих чертах на рис. 6-17. И в этом случае у бактерий все нуклеоти-Ды, образующиеся как конечные продукты, ингибируют начальную реакцию— стадию а на рис. 14-31.

4. Пути реутилизации

В результате катаболизма собственных нуклеиновых кислот, а также Переваривания нуклеиновых кислот, поступающих с пищей, организм Получает готовые пуриновые основания. Как и свободные пиримидины, эти пуриновые основания способны реагировать с PRPP при участий

NH,

!ОГ>

Н

Аденин

Гуанин

Н

н,о

NH<+

•л. т-*~ fSj Ксинтинаксидояа

I II / [Уравиенш^-ЪТ)]

Н

Гипоксангпин

N Н

Ксантин

O^N^N

хл Н

H2N О " со.

агпокси -даза

Си1

Н

N Н Н

Аляантоин

н,о

H2N СОО" NHj

н

N

Ксантипоксидаза

HN V \ O^N^N

N „

Н * Кислотный протон рКЛ = 5.4

Мочвеая кислота

7.Мочевина + Глиоксилат

Н

Н

н

Аллантоиновая кислота

РИС. 14-33. Распад пуринов с образованием мочевой кислоты и других экскреторных

продуктов.

6. Цикл пуриновых нуклеотидов

Мышечная работа сопровождается образованием аммиака, непосредственным источником которого служит аденозин-5-фосфат (AMP) ;[15б, 157]. Этот факт позволил выявить еще один бесполезный «субстратный цикл» (гл. 11, разд. Е,б), действующий благодаря присутствию в одних и тех же клетках ферментов, ответственных за процессы биосинтеза и распада [уравнение (14-55)]. Насколько этот цикл важен для работы мышц, пока неизвестно.

н,о

NH3

AMP

IMP

Аспартат

Фумарат

jrragua и, рис. 14-31

Аденилосукцинат

J

, GTP стадия л,рис. /4-3/ ^GDP + Pt (14-55)

Родственный цикл включает гидролиз AMP с образованием аденозина и гидролитическое превращение последнего в инозин под действием аденозиндезаминазы. Для завершения цикла требуется дальнейший гидролиз инозина до гипоксантина, превращение последнего в IMP ПоД действием гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы и превращение IMP снова в AMP, как указано на рис. 14-32. Хотя насчет важности этого цикла высказывались сомнения [157а], аденозиндезами-наза привлекает к себе большое внимание, поскольку наследственная

v - " "

Ш Глава 14 ..-v.

недостаточность этого фермента ведет к тяжелому (обычно фатальному^ иммунодефициту, при котором число лимфоцитов в организме резко-уменьшено, что снижает сопротивляемость инфекциям [157Ь, с]. Обусловлено ли это отсутствием именно аденозиндезаминазы или в этом случае наблюдается недостаток сразу нескольких сцепленных генов,, пока неизвестно.

Дополнение 14-Д

Подагра и другие нарушения метаболизма пуринов

Очень распространенным метаболическим, расстройством,

встречающимся примерно у 3 из 1000 человек, является гн*?

перурикемия, или подагра3. Как и в случае 'большинства дру^«

гих нарушений метаболизма, существуют различные формы

этой болезни — от легкой до тяжелой. Острый подагрический

артрит характеризуется внезапными приступами, наступаю»:

щими обычно в ночное время, когда в одном или нескольких

суставах выпадают кристаллы урата натрия. В половине случаев больной просыпается от мучительной б