химический каталог




Биохимия. Химические реакции в живой клетке. Том 3

Автор Д.Мецлер

ование dCDP с образованием dCTP (стадия л, рис. 14-29) завершает биосинтез первого из пиримидиновых предшественников ДНК. Уридиннуклеотиды получаются двумя путями. Восстановление UDP дает dUDP (стадия к, рис. 14-29). Чаще происходит гидролитическое дезаминирование дезоксицитидиновых нуклеотидов (реакции м и м', рис. 14-29). Метилирование, приводящее к образованию тиминыук-леотидов, осуществляется через образование dUMP. Последний может быть получен гидролитическим отщеплением фосфата от dUDP или, у эукариот, путем превращений dCDP—>-dCMP~-vdUMP (стадии л' и м', рис. 14-29). С другой стороны, Е. coli использует более обходный путь dCDP-^dCTP^dUTP-кШМР (стадии л, м и н, рис. 14-29). Одним из промежуточных соединений является dUTP. Интересно, что ДНК-по-лимеразы способны включать это соединение в полинуклеотиды. Единственной причиной, по которой этого не происходит в клетках (что при164 Глава 14

вело бы к образованию урацилсодержащей ДНК), является то, что dUTP быстро превращается пирофосфатазой в dUMP (стадия «, рис. 14-29).

Н

H2N

Метилен ИцМ (см. г/г. в, разд. /1,3 )

Деэоксирибоза -S

(14-51)

Образование тимидиловой кислоты (dTMP) из dUMP (стадия о, рис. 14-29) катализируется тимидилат-синтетазой. Реакция, описываемая уравнением (14-51), представляет собой перенос одноуглеродного остатка, отщепляемого от метилентетрагидрофолиевой кислоты [153]. Несколько иной механизм, предложенный на основании модельных экспериментов, включает реакцию присоединения к атому С-б, которую облегчает присутствие соседней нуклеофильной группы [154].

Интересные изменения метаболизма нуклеотидов наблюдаются в клетках Е. coli, зараженных Т-четными фагами. При этом происходит транскрипция фаговых генов и синтез клеткой-хозяином соответствующих белков [155]. Среди этих продуктов вирусных генов имеется ряд ферментов, оказывающих влияние на метаболизм нуклеотидов. Три из них показаны на рис. 14-30 прерывистыми стрелками. Один фермент катализирует гидролитическое превращение dCTP в dCMP, а другой осуществляет синтез 5-оксиметил-ёСМР. Такого типа вирусоспецифиче-ские ферменты могут оказаться подходящими мишенями для действия противовирусных препаратов.

? dCTP

I

~— н,о

pp.

i

dCMP

Метилен- \

5-аксиметил - dCMP I

? dUTP

— dUMP

dTMP

Включение в фаговую ДНК

и т.д.

РИС. 14-30. Некоторые изменения метаболизма

нуклеотидов в клетках Е. coli, индуцированные заражением Т-четными бактериофагами;

(—>) нормальные метаболические пути,

( >-) метаболические путч, индуцированные фагами.

Дополнение 14-Г

Тимидилат-синтетаза, фермент-мишень

для химиотерапии рака»

5-фторурацил \ \

Восстановление (через дидюсдзат)

5-ерторуридин - 5-фоарат

5-?JtrF-Z-gezpKcuypugiiH

Тимидилат-синтетаза

Грифосфат —*-РНК cHJMP^-- Метилен-H4F0I

NADP"1" :

(3) (3) — Антидюлатц

NADPH

?Дигидросролат |

ДигидрофолатредуктаШ '

(гл. 6, разд. /Г, 2)

1

Если клетку, будь то бактериальная клетка или клетка животного, лишить тимина, то она уже не сможет синтезнраг вать ДНК. Однако синтез белков и РНК может при этом продолжаться. Это можно показать экспериментально, используя мутантов, нуждающихся в тимине. Тем не менее эти клетки рано или поздно теряют жизнеспособность и погибают. Причина такой бестиминовой смерти неясна. Возможно, ти-мин необходим для репарации повреждений ДНК, и при его отсутствии происходит транскрипция поврежденной ДНК, что в конечном итоге приводит к синтезу дефектного белка. Но какова бы ни была причина, это явление положено в основу некоторых наиболее эффективных подходов к химиотерапии рака. Раковые клетки со свойственным им быстрым метаболизмом особенно чувствительны к отсутствию тимина. Поэтому тимидилат-синтетаза оказывается одной из наиболее удачных мишеней для воздействия ингибиторами. Одним из мощеных ингибиторов этого фермента является монофосфат 5-фтор-2'-дезоксиуридина. Его ингибирующее действие было обнаружено, когда выяснилось, что 5-фторурацил можно использовать для химиотерапии рака.

Действие фторурацила на клетки может быть различным. Он может включаться и в состав РНК6, но наиболее важное значение для химиотерапии рака имеет, по-видимому, инг«г бирование тимидилат-синтетазы продуктом его восстановления. 5-фтор-2'-дезоксиуридин гораздо менее токсичен, чем 5-фторурацил, и оказался более эффективным лекарствеяг ным препаратом. Следует заметить, что тимидилат-синтетаза

166

Глава 14

требует присутствия метилентетрагидрофолата в качестве восстановителя н что важным звеном всего процесса является восстановление дигидрофолата. Как уже было указано (гл. 8, разд. Л, 2), к числу наиболее эффективных противоопухолевых препаратов относятся такие аналоги фолиевой кислоты, как метотрексат (№°-метил-4-амнно-4-дезоксифолиевая кислота). Их действие связано с ингибнрованием дигидрофолатре-дуктазы, что (помимо всего прочего) лишает тимидилат-син-тетазу необходимого для нее субстрата.

а Таково название разд. V статьи Фридкина Adv. Enzymol

страница 70
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266

Скачать книгу "Биохимия. Химические реакции в живой клетке. Том 3" (6.17Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
компьютерные курсы для начинающих в митино
Шкаф для обуви MFM Милан-27-Зеркало
филипп киркоров популярный артист жанра эстрада 21–29 апреля
купить узкую прихожую недорого

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(05.12.2016)