зд. Л, 3).

Среди других продуктов, получаемых из гистидина, следует назвать обладающий гормональной активностью гистамин, который образуется путем декарбоксилирования; имидазолуксусную кислоту, являющуюся продуктом окисления, а также N1- и №-метилгистидины. Гистамин иг

рает определенную роль в аллергических реакциях (гл. 5, разд. В, 4) и для ингибирования реакций, ведущих к его освобождению, широко используются специальные противогистаминные препараты.

(14-48)

оос—сн—снгсн>сосг

NH

I

HC=NH Формиминоглутамат

5-форми\шно-Н/,Го1 tpui. 6-20 и &-21)

Глутомат

Л. Метаболизм пиримидинов и пуринов

Все клетки должны быть способны вырабатывать пиримидиновые и пуриновые основания, используемые в синтезе нуклеиновых кислот и коферментов. Во многих организмах путь, ведущий к образованию пуринов, используется особенно интенсивно, судя по тому, что главным продуктом выделения из организма избыточного азота служит мочевая кислота или родственные соединения. Такова особенность азотистого обмена у птиц и пресмыкающихся, которые экскретируют мочевую кисло-, ту, а не мочевину, и у пауков, экскретирующих гуанин.

1. Биосинтез пиримидинов [147, 148]

04-49?

Перенос карбамоильной группы с карбамоилфосфата на аспартат (рис. 14-29, стадия а) приводит к образованию продукта, способного к немедленной циклизации путем элиминирования воды; в результате образуется дигидрооротат. Карбамоилтрансфераза является в высокой степени регулируемым ферментом, и в настоящее время она служит объектом интенсивных исследований (гл. 4, разд. Г, 8; гл.6, разд. Б, 7). Дигидрооротат окисляется особым флавопротеидом за счет NAD+, являющегося внешним окислителем. На следующей стадии (рис 14-29, стаОротидин-5'-фОСфот Vpugun-5-фосфат (UMP)

(биполярный ионный гпаутомер)

ия г) образовавшаяся оротовая кислота соединяется с фосфорибозиль-ым остатком молекулы PRPP [уравнение (14-42)], в результате чего 'бразуется первый нуклеотид, оротидин-б'-фосфат.

Оротидин-5'-фосфат подвергается декарбоксилированию необычного ипа (рис. 14-29, стадия д), для которого, по-видимому, не требуется ^офермента. Высказано предположение, что фермент стабилизирует >иполярный ионный таромер субстрата, ^екарбрхсиднррванш© !|урав,162 Глава 14

Аспартат

•0 Карбашил- <

{рассрат (Разд. ВЛ)

НСОг + NH/

О

Н0Х||

с

н

СОО"

О ОН ОН

JI Оротидин - 5 - cpoctpom

HN ^1 I

со.

®-o-ch5

dCMP „7 'dUMPВосстановленный ный тиоредоксин тивредоксин

•dTMP

dCDP

w dTDP

UTPЪ'^бах" Gin Glu ° N

Рибозо- РРР

ATP

н3ЪH.O

dCTP M > dUTF- dTTP

CTP

РИС. 14-29. Биосинтез пиримидииовых нуклеотидов.

нение (14-49)] мог бы способствовать расположенный по соседству положительный заряд [149]. В итоге из аспартата сравнительно прямым и простым путем образуется уридин-5'-фосфат (UMP). Двукратное фосфорилирование с помощью АТР дает UDP и UTP.

Цитозиновые нуклеотиды образуются из UTP; начальной стадией служит аминирование с образованием СТР (рис. 14-29, стадия з). Эта реакция во многих отношениях сходна с превращением цитруллина в аргинин — реакцией, требующей участия АТР и включающей перенос азота из молекулы аспартата (разд. В, 2). Однако при образовании СТР донором азота служит амидная группа глутамина (может быть использован NH4+). СТР включается в состав РНК и в такие промежуточные метаболиты, как CDP-холин; может также происходить

Метаболизм азотсодержащих соединений '63

дефосфорилирование СТР с образованием CDP. Именно CDP служит главным предшественником дезоксирибонуклеотидов dCDP и тимидин-дифосфата.

а. Образование дезоксирибонуклеотидов

Рибонуклеотиддифосфаты превращаются в соответствующие 2-дез-оксисоединения (стадия к, рис. 14-29) в итоге цепи реакций, протекающих с участием NADPH, флавопротеида тиоредоксина (гл. 8, разд. И, 2 и М, 4) и рибонуклеотидредуктазы, как указано в уравнении (14-50).

NADPH

Флавапротеид (тиоредоксинредуктаза)

Тиоредоксин

Рибонуклеотидредуктаза

Нибонуклеотид г-дезокалрибонуклеотид

(14-50)

Рибонуклеотидредуктаза Е. coli состоит из двух неидентичных субъединиц, одна из которых содержит негемовое железо [150]. У нескольких видов бактерий и у евглены требуется присутствие витамина В12, а процесс восстановления происходит на уровне нуклеозидтрифосфатов [151]. Система, используемая клетками Lactobacillus, описана в гл. 8, разд. М, 4. Рибонуклеотидредуктаза млекопитающих, возможно сходная с ферментом Е. coli, рассматривается как подходящая мишень для противоопухолевых препаратов. Активность фермента регулируется сложным набором механизмов обратной связи, что, вероятно, обеспечивает синтез предшественников ДНК лишь в тех количествах, какие необходимы для синтеза ДНК [152]. Поскольку избыток одного дезоксирибо-нуклеотида может ингибировать восстановление всех рибонуклеозидди-фосфатов, оказывается возможным ингибировать синтез ДНК либо дезоксиаденозином, либо высокими концентрациями тймидина, хотя оба эти соединения служат предшественниками ДНК.

Фосфорилир