лементов в которой будет в два раза больше нормального [179].

Современные теории развития принимают существование определенных генетических программ и рассматривают весь процесс развития как результат сочетания реакций клетки на воздействие гормонов и индукторов с влиянием внутренней генетической программы [179]. В настоящее время можно высказать только первые догадки о природе внутренних программ. Все же были предложены очень разумные схемы, согласно которым часы развития считают число клеточных делений и в соответствующий момент выключают одни гены и включают другие [180]. Были высказаны конкретные предположения относительно химизма таких часов. Так, указывалось, что вопреки представлению о высокой стабильности ДНК это соединение легко мутирует под влиянием химических факторов. Можно допустить существование особых ферментов, направленно модифицирующих ДНК в определенных участках. В самом деле, известно, что в ДНК содержится определенное количество дополнительных метильных групп, которыми, например, могут быть маркированы отдельные участки (гл. 2, разд. Г, 8). Другая возможность — это дезаминирование содержащих аминогруппу основа* ний в определенных участках, например в палиндромных последовательностях.

Вполне возможно, что происходит следующая цепь событий. Под действием соответствующего фермента аденин в паре AT может быть дезаминирован в инозин. В результате после деления клетки одна из, дочерних клеток получит неизмененную молекулу ДНК, тогда как во второй клетке вместо пары оснований AT окажется пара UC. При еле-, дующей репликации возникнет пара GC. Таким образом, в части дочерних клеток в специфическом участке ДНК происходит замена AT на GC. Такая простая замена, возникающая под действием особого фермента, образовавшегося на определенной стадии развития, может изменить в некоторых клетках выражение отдельных генов. Вполне вероятно, что другой фермент способен вызвать обращение указанного эффекта, т. е. превратить модифицированную пару оснований в исходную форму. Например, дезаминирование цитозина и последующая реп-, ликация ДНК приведут к образованию пары AU, которая после второй репликации ДНК превратится в исходную пару AT. Если специфические палиндромные участки доступны и многократно повторяются, то можно себе представить, что действие модифицирующего фермента последовательно распространяется по всей длине хромосом в обоих направлениях. Именно таким образом может возникнуть эффект включения специфических генов после определенного числа клеточных делений (подробности см. в работе Холидея и Луга iX$9lh i и^шлшлк!-^ ж и,.

v На рис. 16-16 показано, как гипотетический фермент Е1 может модифицировать участок ДНК путем метилирования основания в одной из двух палиндромных последовательностей. Этот фермент, которому приписывается довольно необычная специфичность, должен также метилировать второй участок в комплементарной цепи, но вне палиндромной области. После репликации одна молекула ДНК остается неизмененной, тогда как вторая окажется субстратом фермента Е2. Под действием последнего произойдет метилирование второй половины палиндрома и всех ДНК-потомков. В результате совместного действия ферментов Е1 и Е2 модифицированные клетки будут все больше и больше отличаться

Субстрат фермента ? I

Репликация

С t

Нестабильное состояние

\

Модификация

СНа

Репликация

J L

сн.

сня

Субстрат Фермента Е2

Стабильное состояние

от немодифнцированных, т. е. будет идти процесс дифференциации, подобный тому, какой имеет место в стволовых клетках, подвергающихся дифференцировке. Несколько иная схема (но также предполагающая наличие фермента довольно необычной специфичности) объясняет механизм внутреннего счета числа клеточных делений аналогично постулату о транзициях AT — GC[180].

Как же тогда объяснить тотипотентность ядер дифференцированных клеток? Имеются многочисленные данные о том, что в цитоплазме яйцеклетки содержатся факторы, выключающие транскрипцию специализированных генов. Создается впечатление, что какой-то механизм переводит стрелки часов развития, заставляя клетки дифференцироваться. Вполне вероятно, что до тех пор, пока не происходит заметной потери ДНК из генома, модифицированная ДНК ферментативно превращается в исходную немодифицированную форму. Если рассматривать метилированную ДНК, то весьма существенно, что в случае отсутствия в цитоплазме яйцеклетки ферментов Е1 и Е2 (рис. 16-16) дальнейшего метилирования в ходе дробления не произойдет. На стадии гаструлы, когда, видимо, Начинают включаться часы развития, в ДНК большинства клеток метилированный основания должна отсутствовать.

Рост, днфференцировка и химическая коммуникаций клеток Йто

6. Изменения в содержании ДНК

Известно много случаев, когда днфференцировка клеток приводит к временному или устойчивому изменению генома. Например, амплификация генов рРНК (гл. 15, разд И, 1,д) ооцитов сопровождается временным увеличением общего содержания ДНК в клетке. Некоторые вы-сокоспециалнзированные клетки, например клетки П