тидепрессивное действие, тогда как L-ДОФА таким действием не обладает, был сделан вывод, что в развитие депрессивных состояний вовлечены индолалкиламины, а не катехоламины.

Однако наиболее серьезным подтверждением гипотезы о роли биогенных аминов служит наблюдение, свидетельствующее о мощном антидепрессивном действии ингибиторов моноаминоксидазы. К числу таких ингибиторов относится паргилин (рис. 16-10), образующий кова-лентные связи с флавином моноаминоксидазы [96а]. Несмотря на эффективность этого препарата, его прием представляет иногда опасность. Известны случаи, когда из-за резкого снижения активности моноаминоксидазы больные, принимающие паргилин, погибали от присутствия в пище таких соединений, как тирамин (присутствует иногда в сыре). Труднее объяснить действие трициклических антидепрессантов, широко применяемых в клинике. К их числу относится имипрамин (рис. 16-10). Обратите внимание на сходство этого вещества с хлор-промазином, но большую гибкость его центрального кольца [97]. Значительным достижением в лечении маниакально-депрессивных психозов явилось использование солей лития, оказавшихся очень эффективными. Химическая основа их действия неизвестна [98]. В связи с этим следует упомянуть, что Mg2+ и Мп2+ представляют собой мощные депрессанты центральной нервной системы (ЦНС) и могут вызвать общий наркоз.

С целью выяснения природы психических заболеваний в настоящее время исследуются многие другие аспекты биохимии мозга — в частности вопросы о роли недостаточности цинка, токсичности меди, а также сдвигов в содержании других металлов в функционировании нервной системы [99].

6. Наркотические и психотропные средства

У предрасположенных лиц легко возникает болезненное влечение к различным наркотическим средствам, включая морфин (рис. 16-11), а также к ?барбитуратам (рис. 16-10) и алкоголю. Особенно поразительно действие алкалоидов опия, употребление которых создает физическую зависимость, выражающуюся в появлении болезненных симптомов абстиненции при отсутствии препарата. В то же время развивается поразительная устойчивость к действию наркотика. Наркоманы легко переносят такие дозы, которые были бы смертельны для обычного человека. По существу, помимо патологической потребности

Про. .неталиробании образуется

Структура, характерная

РИС. 16-11. Структура морфина н ряда его аналогов, в том числе выделенного нз мозга пептида, обладающего наркотической активностью. Показана также структура, общая для многих наркотических соединений.

в наркотике, наркоманы остаются нормальными людьми почти во всех отношениях [100].

В центральной нервной системе имеются специфические рецепторы морфина; на это указывает высокая специфичность связывания молекул, обладающих сходной с морфином конфигурацией (рис. 16-11), а также перекрестная устойчивость в отношении различных наркотиков, выявляемая у животных с экспериментальной наркоманией. В последнее время удалось определить локализацию рецепторов непосредственно по связыванию меченых препаратов опия с высокой удельной радиоактивностью [101]. Большинство наркотиков принадлежит к соединениям полициклической природы и имеет общую группу, изображенную на рис. 16-11. Однако метадон, несмотря на гибкость структуры,, также связывается с рецепторами морфина [102]. Известны специфические антагонисты, блокирующие эйфорическое действие алкалоидов опия; наиболее эффективный из них — налоксон (рис. 16-11).

Какова природная функция рецепторов алкалоидов опия? Логично предположить, что они предназначены для связывания каких-то нейро-медиаторов или модуляторов. В последние годы было показано, что следующие два пентапептида (называемые энкефалинами), а также

>6олее длинные пептиды, выделенные из ткани мозга, являются эффективными агонистами действия опия [103]:

Tyr-Giy-Gly-Phe-Met Tyr-Gly-Gly-Pbe-Leu

Метионинэнкефалин Лейцинэнкефалин

Указанные данные были получены при использовании в качестве тест-системы не ткани мозга, а опиатных рецепторов в нервах кишечника морских свинок; считается, однако, что действие препаратов на эти ткани очень сходно [103а]. Само собой напрашивается заключение, что алкалоиды опия имитируют эффект одного из нескольких природных пептидов мозга [ЮЗЬ]. В связи с этим особый интерес представляет то обстоятельство, что С-концевой фрагмент липотропина (разд. 2, А) содержит на N-конце метионинэнкефалин [103с, 103d].

Серьезная фармакологическая проблема заключается в том, что алкалоиды опия являются самыми мощными из известных нам обезболивающих агентов, причем способность снимать болевые ощущения прямо пропорциональна потенциальной способности вызывать наркоманию. В настоящее время медицина не располагает обезболивающим средством, равным по эффективности морфину, но не вызывающим при этом привыкания.

Теории наркомании обычно строятся на постулате, что в результате связывания наркотика с рецептором в системе рецептор — агонист возникают какие-то компенсаторные изменения. Специфические рецепторы наркотиков были обнаружены в