можно предположить, что шизофрения может быть следствием гиперактивности дофаминовых нейронов, в том числе, вероятно, нейронов, которые обладают пониженной активностью при паркинсонизме. В пользу указанной точки зрения свидетельствует также тот факт, что амфетамины (рис. 16-9) обычно усиливают проявление симптомов шизофрении, а в очень высоких дозах индуцируют появление шизофреноидной симптоматики у нормальных людей. Есть основания считать, что амфетамин замещает дофамин в физиологических процессах.

Известно, что амфетамины вызывают стереотипное навязанное пове-дение как у человека, так и У ла'бораторных^Животных. На этой основе

Рост, днфференцнровка н химическая коммуникации клеток Г 3431

разработан интересный метод измерения действия препаратов на чувствительные к амфетамину центры головного мозга. Введением нейро-токсина типа 6-оксидофамина вызывают повреждение проводящего пути substantia nigra — полосатое тело с одной стороны мозга. В результате возникает односторонняя дегенерация дофаминсодержащих нейронов. Если крысам после такой предварительной обработки ввести амфетамин, то они начинают совершать навязанные вращательные движения. Введение хлорпромазина и ряда других антипсихотических лекарственных препаратов нейтрализует этот эффект, причем нейтрализующее действие прямо пропорционально клинической эффективности препаратов. Приведенные данные говорят в пользу теории, что в основе шизофрении лежит гиперактивность дофаминовых нейронов. Однако некоторые антипсихотические средства все же не оказывают существенного влияния на поведение крыс при использовании указанного теста [90].

Высказывалось предположение, что действие хлорпромазина распространяется также на холинэргические нейроны мозга [91]. В этом отношении очень любопытно, что для лечения паркинсонизма часто используется блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов мозга алколоидами белладонны типа атропина (рис. 16-6). По-видимому, торможение действия ацетилхолина в какой-то мере функционально эквивалентно увеличению концентрации дофамина.

Если действительно шизофрения возникает вследствие повышения содержания дофамина в мозге, то первоначальное нарушение обмена веществ может заключаться в избыточном синтезе или в замедленном метаболизме дофамина. Предполагалось, что имеет место снижение активности моноаминоксидазы или дофамин-[5-гидроксилазы, но проверить справедливость этих представлений крайне трудно.

Многие теории происхождения психических заболеваний постулируют избыточный синтез каких-то токсических метаболитов. Примером последних может служить 6-оксидофамин (рис. 16-8). Этот нейротоксйн повреждает дофаминсодержащие нейроны [92]. Высказывалось мнение, что психические расстройства могут быть обусловлены повышенной активностью процесса метилирования катехоламинов [93]. Действительно, при острых приступах шизофрении в моче обнаруживается 3,4-диметоксифенилэтиламин (рис. 16-8). Вместе с тем индивидуальные различия в содержании этого соединения в моче у психически больных и у здоровых лиц настолько велики, что трудно прийти к определенному выводу. Поскольку введение триптофана и метионина больным шизофренией обостряет заболевание, внимание было направлено на процесс метилирования индолалкиламинов [94]. При N-метилировании серотонина образуются буфотенин (N-метилсеротонин) и N-Диметилсе-ротонин, галлюциногенные свойства которых хорошо известны. Ферментативный синтез N-диметилсеротонина был обнаружен как в мозге человека, так и в других тканях [94, 95].

Представляет также интерес гипотеза об эндогенном образовании алкалоидов как возможной причины психических расстройств. Поскольку начальными продуктами окисления в катехол-О-метилтрансфераз-ной реакции являются альдегиды, можно допустить, что они конденсируются с аминами, образуя шиффовы основания и алкалоиды, как показано на рис. 14-25. Если этот процесс «из области биохимии растений» имеет место в ткани мозга, то он может оказывать сильное воздействие на функцию мозга. Действительно, при инкубации производных триптамина с 5-метилтетрагиДрофолиевой кислотой в присутствий ферментного препарата из ткани мозга, образуются близкие то *ет|?ук

туре соединения, называемые триптолинами.

Депрессивное состояние, как известно, одно из наиболее распространенных психопатических явлений [96]. Согласно гипотезе о роли биогенных аминов в психопатологии, депрессия возникает как результат истощения нейромедиаторов в тех частях мозга, которые ответственны за сон, возбудимость, аппетит, половое влечение и психомоторную активность. Избыток медиаторов, как полагают, лежит в основе маниакальной фазы маниакально-депрессивного цикла, имеющего место у некоторых больных. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что у 15—20% больных гипертонией прием резерпина снимает депрессивные явления, иногда весьма резко выраженные. Аналогичный побочный эффект наблюдается при использовании а-метилдофа — ингибитора ДОФА-декарбоксилазы (рис. 16-9). Исходя из того, что L-триптофан оказывает на человека определенное ан