[45]. Имея мол. вес ~ 330 000, этот белок представляет собой, видимо, тример из субъединиц с мол. весом ~ 110 000, в свою очередь состоящих из 2—4 пептидов с мол. весом 34 000—54 000. Каким образом функционирует этот рецептор, пока неизвестно (гл. 5, разд. В, 5).

Совершенно очевидно, что после выделения медиатора должна наступить фаза его быстрой инактивации или удаления с тем, чтобы подготовить синапс к восприятию нового импульса. В холинэргических синапсах это происходит двумя путями. Прежде всего ацетилхолин подвергается гидролитическому расщеплению ацетилхолинэстеразой (дополнение 7-Б), присутствующей в самой синаптической мембране. Второй путь — это энергозависимый активный транспорт ацетилхолина в нейрон, где он накапливается для последующего повторного использования.

К числу нейронов, выделяющих ацетилхолин, относятся моторные нейроны, образующие нервно-мышечные соединения, все преганглио-нарные нейроны автономной нервной системы и постганглионарные нейроны парасимпатической нервной системы. Большое количество других холинэргических синаптических областей обнаружено также в головном мозге.

При изучении нейромедиаторов важное значение имеет подбор специфических агонистов, имитирующих действие медиатора, или антагонистов, блокирующих это действие. В зависимости от чувствительности к одной или другой группе соединений холинэргические нейроны делятся на мускариновые (активируемые мускарином, рис. 16-6) или никотиновые (активируемые никотином) [46]. Мускариновые рецепторы, имеющиеся во многих нейронах автономной нервной системы, специфически блокируются атропином и декаметонием (рис. 16-6). Никотиновые синапсы присутствуют в ганглиях и скелетных мышцах. Их ингибиторами являются кураре и активный компонент этого яда D-тубо-курарин (рис. 16-6), а также белок из змеиного яда а-бунгаротоксин (рис. 16-7). Этот токсин был, в частности, использован для титрования рецепторов ацетилхолина в моторной концевой пластинке диафрагмы крысы. Было показано, что количество рецепторов в расчете на одну пластинку составляет примерно 4-107 (или 13 000 рецепторов на 1 мкм2) [47]. Токсические белки из ядов змей имеют очень сходную структуру {48, 49]. Для одного из них определена трехмерная структура [49а].

н,с

н»с СН,

N—СН, Ацетилхолин 6 скошенной

/ конформации

.NH*

СН,

Никотин (протанированний)

ТО

СН, СН,

'ПО—

нент яда для \ЛГц стрелуюжноаме-Crij Н ипз риканских индейцев, блокирует холинэргиче-ские рецепторы в скелетных мышцах

Физостигмин- ингибитор ацетилхолинэсте-розы, широко используемый для лечения глаукома. Сравните с другими кцрбаматными Зфира/ни (дополнение 7-Б)

Ос-Бун?аротоксин и близкие л* структуре белки, присутствующие е ядах Змей также блпкиру/от никотиновые рецепторы в скелетных мышцах J мси.тикже олоки

РИС. 16-6. Ингибитор холинэргических синапсов.

Было высказано предположение, что строение мускариновых рецепторов приспособлено к связыванию ацетилхолина в скошенной конформации, имеющей структурное сходство с мускарином (рис. 16-6) [49Ь]. Никотиновые рецепторы, напротив, связывают ацетилхолин в его максимально вытянутой конформационной форме. Однако сходство последней с никотином выступает не совсем ясно (рис. 16-6), и потому были высказаны другие предположения относительно природы различий двух видов ацетилхолиновых рецепторов.

Существует тяжелая болезнь — миастения (myasthenia gra-vis) (предположительно аутоиммунной природы; разд. В, 7), при которой наблюдается уменьшение числа функционирующих постсинаптических рецепторов [50, 51]. В результате возникает тяжелейшая мышечная слабость, нередко с летальным исходом. Любопытный метод лечения заболевания заключается во введении физостигмина (рис. 16-6), диизо-пропилфосфата (гл. 7, разд. Г, 1) и других ингибиторов ацетилхолин-эстеразы (дополнение 7-Б). Эти крайне токсичные соединения при использовании в строго контролируемом количестве способствуют накоп-лению ацетилхолина и в конечном итоге мышечному сокращению1).

') Эти же вещества широко используются.при лечении глаукомы.

Помимо антагонистов, которые оказывают прямое воздействие иа рецепторы, существуют ингибиторы, влияющие иа ряд других этапов передачи импульсов. Например, токсии, вызывающий ботулизм, — одно из наиболее ядовитых веществ в природе — тормозит высвобождение ацетилхолина из сииаптических пузырьков; такое же действие оказывает яд некоторых змей [52, 53]. Тетродотоксин (рис. 16-7) из рыбы рода Spheroides блокирует натриевые каналы в постсинаптической мембране, а тем самым и нервную передачу [54]. Сакситоксии (рис. 16-7) [55] обладает аналогичным действием. Батрахотоксии (рис. 12-8) ,[56] увеличивает проницаемость мембран мышечных клеток для нонов натрия. Столбнячный токсин, белок большого молекулярного веса,

Cys)

NH2—( Не

(Arg

His

PheY Не

26

Cys

(Thr] (Met)

[Asp]

(Asn]

Lys J

30

(Met)

(ARGTCLY

Аминокислотная последовательность

ос-токсина кобры Naja nivea.

Указанное расположение дисульфидных

Lys)

Val

45

Cys

Lys