ормированию более реакционнослособных структур, чем субстрат. В-четвертых, фермент способен индуцировать напряжение, или искажение молекулы субстрата, которое часто сопровождается конформационным изменением в белковой молекуле. Нередко спрашивают: почему молекулы ферментов такие большие? Отчасти это, очевидно, связано с тем, что образование поверхности, комплементарной поверхностям субстратов и обладающей необходимой жесткостью, возможно лишь при достаточно сложной геометрии скелета полипептидной молекулы. Кроме того, чтобы функциональные группы фермента могли принимать непосредственное участие в катализе, они должны быть расположены соответствующим образом. Иногда для этого требуется, чтобы в определенном объеме была создана среда с более низкой диэлектрической постоянной. Наконец, имея в виду, что в ходе-каталитического процесса происходят конформационные изменения, мы можем только удивляться тому, что природе удалось создать «машину> столь малых размеров.

Е. Регуляция ферментативной активности

Контроль метаболизма осуществляется в основном при помощи механизмов, регулирующих локализацию, количество и каталитическую активность ферментов [41, 66]1). В данном разделе мы вкратце рассмотрим эти механизмы контроля и приведем необходимую терминологию и обозначения, которые будут использоваться далее в книге. Многие из-обсуждаемых механизмов контроля суммированы >на рис. 6-15.

1. Ключевые2^ ферменты

') См. также Cohen Р. (1976). Control of enzyme activity, London, Chapman and Hall; Scrutton M. C, Schramm V. L. (1977). Molecular aspects of medicine, 1, N 4, Modulation of enzymic activity, Oxford, Pergamon Press, pp. 28S—366. — Прим. перев^

2> Автор использует термин «задающие темп» (pacemaker) ферменты Мы сочли целесообразным заменить этот термин эквивалентным, в данном контексте термином» «ключевые ферменты». — Прим. перев.

Проблема выяснения .принципов контроля метаболизма упростится, если мы сосредоточим свое внимание на ферментах, которые при данных условиях катализируют лимитирующие стадии, — ключевых2' ферментах. Ключевыми часто являются ферменты, катализирующие-а) реакции, которые определяют скорость дыхания клетки, б) реакции, с которых начинаются превращения субстрата в условиях, когда не происходит накопления последующих промежуточных соединений метаболического пути, и в) реакции, на уровне которых происходит ветвление метаболических путей. Обычно в роли стадии, определяющей суммарную скорость процесса, выступает первая стадия специфического пути биосинтеза соединения (часто называемая пусковой стадией). Подобные реакции сопровождаются, как правило, сильным уменьшением сво

бодной энергии и должны строго контролироваться клетками. В то же время ферменты, катализирующие промежуточные реакции, могут не регулироваться и действовать в равновесных или близких к ним условиях.

СтероиЬный^ гормон

—г

Связывающий

белок г'~ .—|

{ Я

J А'-нтч.вироваяпые_^_

Если условия в клетке изменяются, то лимитирующая реакция может перестать быть таковой. Например, концентрация метаболита

^Комплекс - х Ферменты, структурные

\ и регуляторные белки

нуклеотиды

!

I>Л(РНК

Комплекс'АЙВ

Jp. Белка

Клеточная мембрана

белок

ТРАНСЛЯЦИЙ

Репрессия по принцип/ отрицательной обратной связи

)

АТР

А

? сАМР—^

(„ВТОРОЙ ^ {активная (рормо) посредник) \ ADP<4A

(НЕАКПШВНАЯ форма

Лр,

РИС. 6-15. Некоторые механизмы контроля метаболических реакций. На всех приведенных в книге рисунках модуляция активности фермента аллостерическими эффекторами, А ТАКЖЕ модуляция активности генов (транскрипция и трансляция) обозначается пунктирными линиями, -отходящими от соответствующего метаболита. Линии заканчиваются знаком минус в случае ингибироваиия ИДЕРЕПРЕССИИИ знаком плюс в случае активации и депрессии. Кружки соответствуют прямому действию иа ферменты, а квадратики — репрессии или индукции синтеза ферментов. (Подобная СХЕМА представлена в работе [66а].)

может понизиться до такого уровня, что суммарная скорость процесса будет определяться скоростью его образования в результате предшествующей реакции. Так, в ходе метаболизма глюкозы в нашем организме образуются быстро превращающиеся один в другой фосфорные эфи-ры — глюкозо-6-фосфат и фруктозо-6-фосфат. Ключевым ферментом метаболизма глюкозы часто является фосфофруктокиназа [гл. 11, разд. Е,4, схема {fj-91), стадия б], катализирующая дальнейший метаболизм фруктозо-6-фосфата. Однако при достаточно интенсивном метаболизме лимитирующей может стать стадия образования глюкозо-6-фос

фата из глюкозы (стадия а, катализируемая гексокиназой; см. приведенную ниже схему).

Глюкоза

АТР ADP а

Гексокиназа

?> Глюкозо-6-фосфаЖ

Фруктозе-6-фосфат

АТР

Фасфофрукто- 6

киназа

ADP

Фрц.ктозо-1,6-дифасфап}

Дальнейшие превращения (6-91)

Некоторые катаболическне процессы зависят от ADP. Однако при высокой интенсивности метаболизма концентрация ADP может сильно уменьшиться из-за почти полного его фосфорилирования с образо