2.

e Wasserman R. H., Taylor A. N, Annu Rev. Biochem., 41, 179—202 (1972).

* DeLuca H. F.r Suttie J. W., eds, The Fat-Sotuble Vitamins, Univ. of Wisconsin Press, Madison, Wisconsin, 1970

r Molenaar I., Vos J., Hommes F. A., Vitam. Horm. (N. Y.), 30, 45—82

Д Artman N. R, Adv. Lipid Res., 7, 245—330 (1969). e Nilsson J, L. G„ Daves G. D., Jr., Folkers K., Acta Chem Scand., 22,

207—218 (1968). ж Chio K. S., Tappet A. L, Biochemistry, 8, 2827—2832 (1969). ? Было зарегистрировано несколько форм уроидного липофусциноза — болезни, связанной с накоплением липофусцина в нейронах, приводящим к прогрессирующей дегенерации ткани мозга В лейкоцитах больных ие было обнаружено пероксидазы [D. Armstrong, S. Dimmitt, D Н. Boehme, S. С. Leonberg, Jr, and W. Vogel, Science, 186, 155—156 (1974)].

Дополнение 10-Г

Семейство витамина К

В 1929 г. Г. Дэм установил, что одним из необходимых компонентов пищн цыплят является «антигеморрагический фактор», обеспечивающий быстрое свертывание крови3. Это жирорастворимое вещество, позднее названное витамином К, уже через 2—6 ч после введения животным или птицам с недостаточностью витамина К резко снижает время свертывания крови. Так, у цыплят с недостаточностью витамина К время свертывания крови составляло свыше 240 с, а через 6 ч после инъекции 2 мкг витамина К это время снижалось до 75±27 с6.

Чистый витамин (рис. 10-8) 1,4-нафтохинон был выделен из люцерны в 1939 г. Вскоре было установлено существование двух его семейств, филлохинонов (витамин Ki) и менахи-нонов (витамин Кз). Филлохиноны содержат в боковой цепи четыре иэодреноидных звена »; встречаются в растениях; у

животных н бактерий имеются менахиноны с пятью изопрен-оидными звеньями (рис. 10-8). Функцию витамина может также выполнять синтетический менадион (витамин Кз, табл. 10-3).

Единственная установленная функция витамина К — это его связь со свертыванием крови. Как удалось проследить, недостаточность витамина К приводит к понижению содержания протромбина (рис. 6-16), некоторых факторов свертывания крови (факторов VII, IX и X) н одного плазматического белка, функция которого пока еще не установлена. В 1972 г. было обнаружено, что дефектный протромбин, образующийся в печени в отсутствие витамина К, не способен связывать ионы кальция, необходимые для последующего связывания протромбина с фосфолипидами и активации его в тромбин. Основываясь на этих сведениях, удалось локализовать структурные различия между нормальным и дефектным белком в N-концевом участке этого гликопротеида, содержащего ~560 остатков". Из триптических гидролизатов нормального и дефектного протромбина были выделены пептиды, различающиеся по электрофоретической подвижности. Тщательный химический анализ в сочетании с изучением ЯМР-спектров показал, что в нормальном протромбине остатки в положениях 7, 8, 15, 17,20, 21, 26, 27, 30 и 33, которые при определении аминокислотной последовательности были все идентифицированы как глутаминовая кислота, в действительности являются остатками карбоксиглутамата.

соо-оос сооу-Карбоксиглутамат

То обстоятельство, что у-карбоксиглутамат ранее никогда в белках не находили, объясняется легкостью, с которой это производное малоновой кислоты подвергается декарбоксилн-рованию в обычную глутаминовую кислоту. Функция витамина К заключается в том, что он содействует включению дополнительных карбоксильных групп в остатки глутамата в предобразованном протромбине. По-видимому, аналогичной посттранскрипционной модификации подвергаются и другие факторы свертывания кровиг. Вызванное такой модификацией повышение способности к связыванию ионов кальция легко объясняется введением дополнительных карбоксилатных анионных групп, поскольку тем самым увеличивается число имеющихся в белке хелатных центров связывания металла.

Интересная особенность метаболизма витамина К выявилась прн исследовании причин летальных кровоизлияний, развивающихся у скота, питавшегося испорченным сладким клевером. Причиной этого заболевания оказаЛся дикумарол, производное кумарина, обычно присутствующее в клевере. Дикумарол и близко родственный с иим варфарии являются оба сильными антагонистами Витамина К»

Интересно, что варфарин одновременно используется и как крысиный яд, и как лекарство при тромбоэмболических заболеваниях. Применение окенкумариновых средств против грыон

о^о о^о

Дикумарол

зунов достаточно безопасно, так как случайный однократный прием яда ребенком или животным не приносит большого вреда, тогда как регулярное потребление оксикумаринов грызунами приводит к гибели последних. В организме животных витамин К, по всей вероятности, подвергается окислительному превращению в филлохинон-2,3-эпоксид. Последний в печени превращается в

сн3

О

СН3 СНз

филлохинон-2,3-эпоксид

фнллохинон, а кумариновые антикоагулянты ингибируют это обратное превращение. Эти вопросы имеют большое практическое значение, так как и в Европе, и в Соединенных Штатах распространены крысы, устойчивые к варфарину. Полагают, что эта устойчивость