нильный путь позволяет осуществить весьма трудное в химическом отношении превращение пропионата в оксалоацетат.

Дополнение 9-Ж

Генетические болезни: метилмалоновая ацидурия

При этой тяжелой, нередко фатальной болезни выделяется с мочой 1—2 г мети л малоновой кислоты в день (при норме менее 5 мг/день). Известны две формы этой болезни. Одна форма поддается лечению витамином В12; в культуре фибро-бластов таких больных содержание В12-кофермента очень мало (гл. 8, разд. М). Прием избытка витамина Bt2 нормализует синтез кофермента3. Другая форма болезни не поддается лечению витамином Bi2 и, по-видимому, связана с дефектом метилмалонилмутазы. Весьма сходная болезнь развивается при недостаточной активности пропионил-СоА—кар-боксилазы.

Оба заболевания сопровождаются тяжелым кетозом, гипогликемией и гиперглицинемией. Причина этих нарушений полностью не установлена. Известно, однако, что метилмало-нил-СоА, накапливающийся при метилмалоновой ацидурии, служит ингибитором пируваткарбоксилазы. Следовательно, кетоз может быть обусловлен нарушениями процесса превращения пирувата в оксалоацетат.

3 Rosenberg L. Е. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease (J. B. Stan-bury, J. B. Wyngaarden and D. S. Fredrickson, eds.), 3rd ed., pp. 440— 456, McGraw-Hill, New York, 1972.

Д. Катаболизм Сахаров 1. Гликолиз

!> Слово «гликолиз» означает расщепление Сахаров или гликогена. Первоначально оно относилось только к анаэробному брожению, завершающемуся образованием молочной кислоты или этанола и СОг, однако теперь имеет более широкое значение и используется для описания распада Сахаров, проходящего через образование глюкозо-6-фосфата, фруктозодифосфата и пирувата как в присутствии кислорода, так и при его отсутствии.

Поскольку у большинства Сахаров при каждом из атомов углерода имеется атом кислорода, химическая атака, приводящая к окислению, оказывается возможной в любой точке молекулы. Каждый сахар содержит потенциально свободную альдегидную или кетонную группу, и карбонильная группа может быть легко перемещена в соседнее положение с помощью изомераз. Альдольное расщепление также оказывается возможным во многих точках. По этим причинам метаболизм углеводов сложен и разнообразен. Однако в энергетике большинства организмов, в том числе и человека, гликолитический!) путь, с помощью которого гексозы превращаются в пируват (гл. 7, разд. А,5, и рис. 9-7), наыного опережает по значению все другие.

Открытие гликолиза последовало непосредственно за экспериментами Бюхнера, а также Гардена и Ионга по сбраживанию сахара дрожжевым соком (гл. 8, разд, 3). Вскоре с изучением спиртового брожения слились исследования другого направления, связанные с изучением мышц. Физиологи заинтересовались процессом, благодаря которому изолированная мышца могла получать энергию для сокращения в отсутствие кислорода. Хилл показал, что энергию обеспечивает превращение гликогена в лактат, а несколько позднее Мейергоф продемонстрировал, что происходящие при этом химические реакции сходны с теми, которые наблюдаются при спиртовом брожении. Установление структуры и функции пиридиннуклеотидов в 1934 г. (гл. 8, разд. 3) совпало по времени с важными исследованиями по изучению гликолиза, проведенными Эмбденом во Франкфурте и Парнасом в Польше. Таким путем вскоре была выяснена последовательность реакций гликолиза (путь Эмбдена — Мейергофа—Парнаса). Все ферменты, катализирующие отдельные стадии процесса, к настоящему времени выделены, закристаллизованы и подробно изучены.

а. Образование пирувата

Превращение глюкозы в пируват требует участия десяти ферментов (рис. 9-7). Вся последовательность реакций может быть разбита на четыре стадии: подготовка к разрыву цепи (реакции 1—3), разрыв цепи и установление равновесия между трнозофосфатами (реакции 4 и 5), окислительное образование АТР (реакции 6 и 7) и превращение 3-фос-фоглицерата в пируват (реакции 8—10),

При подготовке к разрыву цепи свободная глюкоза фосфорилирует-ся молекулой АТР при участии гексокиназы (реакция 1). В тканях имеется несколько гексокиназ; некоторые из них относительно неспецифичны и катализируют также фосфорилирование других сахаров, например маннозы и галактозы (гл. 6, разд. Е,2; гл. 7, разд. Д,6), Продукт фосфорилирования, глюкозо-6-фосфат, может образовываться и без затраты АТР путем отщепления глюкозильных остатков от гликогена, осуществляемого гликогенфосфорилазой (реакция 1а), с последующим действием фосфоглюкомутазы [реакция 16; см. также уравнение (7-26)]. Последний фермент переносит фосфорильную группу от кислорода при С-1 на кислород при С-6.

Почему клетки начинают метаболизм сахара с того, что присоединяют к нему фосфорильную группу? Во-первых, потому, что заряженная фосфорильная группа способствует связыванию сахарофосфата с ферментами. Во-вторых, с кинетической точки зрения выгодно запускать длинную последовательность реакций с практически необратимой реакцией, такой, как фосфорилирование глюкозы. Кроме того, предполагается возможность участия фосфатной группы в каталитич