добными бактериями), обитающими в донных отложениях. Поэтому металлорга-нические соединения прежде всего и в наибольших количествах поступают в водные экосистемы. Вследствие довольно высокой химической устойчивости и липофильности органические формы ртути и некоторых других тяжелых металлов накапливаются в жировых тканях и передаются по пищевым цепям. C0NH2

СН2 CONH2

-CONH2

,СН2?НЗС№

1 н

1/ у СН2

-Н

СНЗ

СНЗ

Т '„ н

<рн3 СН2

-CONH2

-СО

СН3

НзС-

Н-Ч 1

ОН

J О ОН

метил кобаламин

НО—СН2

та

ны значения ЛД50 для крыс для случая внутривенного введения спиртового раствора соединения)

СООТНОШЕНИЕ СТРУКТУРЫ ХИМИКАТА И ЕГО ТОКСИЧНОСТИ

с2н5-оч

А

с2н5—О О

парнтиин, ЛД4о - 3 мг/кг

тионофосфатоксидаоа, 02

При выявлении, оценке и управлении риском большое внимание уделяется взаимосвязи токсичности и химического строения вещества, поскольку действие химиката на организм зави сит от его физико-химических свойств: высокая реакционная способность уже сама по себе служит предпосылкой токсичности. Однако системная токсичность проявляется теми соединениями, свойства которых обеспечивают высокую скорость их проникновения в организм и органы-мишени.

Способы проникновения могут быть разными: летучие соединения попадают в организм преимущественно с воздухом, липофильные вещества легко сорбируются и пенетрируют через кожу, а гидрофильные полярные - через различные отделы пищеварительного тракта. Наибольшей проникающей способностью обладают небольшие по размеру, в целом липофильные, но имеющие некоторую структурную полярность (или поляризуемые) молекулы.

Биологическая активность в связи с липофильностью и полярностью поддается моделированию на основании значений коэффициентов распределения в системе м-октанол - вода. Наивысшей активности в каждой группе родственных соединений соответствует некий оптимум величин Кои!.

Биологическая устойчивость может обусловливать накопление ксенобиотика в некоторых тканях до опасного уровня. В богатых липидами тканях, например, накапливаются металлорга-нические соединения, углеводороды и галогенсодержащие производные. В других тканях перснстентность обеспечивается за счет способности соединения образовывать ковалентные связи. Во многих случаях метаболит более устойчив в сравнении с исходным соединением. Примером может служить превращение в организме пестицида ДДТ в более устойчивый метаболит ДДЕ или активирование под действием монооксигеназ печени пара-тиона, ингибирующего фермент ацетилхолинэстеразу (приведе-52

"У

С2Н5—О7 0-^~^—N02

пяраоксон, ЛД5о = 0,4 мг/кг

Изменение основной структуры служит причиной регулярного изменения биологической активности в ряду родственных соединений. В связи с этим могут быть сформулированы следующие правила:

- введение алкильной группы или удлинение алкильной цепи увеличивает липофильность, что часто рассматривается в качестве предпосылки усиления адсорбции;

- разветвление алкильной цепи затрудняет окислительный метаболизм;

- введение циклоалкильных групп увеличивает скорость абсорбции вследствие облегчения ван-дер-ваальсовых взаимодействий;

- атомы галогенов увеличивают липофильность углеродного скелета и часто блокируют положения, по которым идет гидро-ксилирование;

- ацилирование или алкилирование групп ОН- и RNH-уменьшает полярность и делает молекулу более персистентной;

- метаболическое метилирование, как правило, снижает токсичность органического соединения, но делает его более ли-пофильным.

Кислоты, основания и соли обычно вызывают неспецифические нарушения метаболизма. В общем случае различные структурно неспецифические соединения проявляют примерно равную по силе биологическую активность при их содержании в равных пропорциях.

Структурная специфичность токсического эффекта значительно варьирует. Сильные эффекты проявляют ксенобиотики,

53

имеющие структурное сходство с важными элементами биомолекул, достаточное для того, чтобы "подменить" их при синтезе витаминов, коэнзимов или других важных эндогенных регуляторов.

Блокирование активных центров биомолекул, отвечающих за синтез жизненно важных соединений (витаминов, гормонов и т. п.) или за передачу нервных импульсов, проявляется в форме токсического эффекта. Рассмотрим его на примере взаи модействия нейрогуморальных трансмиттеров и их синтетических аналогов с рецепторами.

Слово "рецептор" происходит от латинского "рецепере", что означает "получать". В широком понимании это специальные чувствительные образования, воспринимающие раздражения из внешней (экстероцепторы) или внутренней (интероцепторы) среды организма и преобразующие физическую или химическую энергию раздражителей в электрические импульсы.

В организмах высших животных отмечают наличие многих групп таких образований: био-, механо-, термо-, фото-, хеморе-цепторов. Мы будем рассматривать только последнюю из них.

Хеморецепторы - это молекулы или молекулярные комплексы на поверхности клеток, способные распознавать специфические химичес