химический каталог




Нейрохимия. Основы и принципы

Автор Ф.Хухо

го определения Qmax и Ко так же, как это делается в ферментативной кинетике по методу Лайнувера — Берка. Константа ингибирования антагониста Кг тоже может быть получена аналогичным путем как из упомянутого графика обратных величин, так и из графика Диксона — зависимости i/Q от [I], где [I]—концентрация ингибитора (антагониста).

Зачастую зависимость доза — ответ описывается не гиперболой, а сигмоидальной кривой. В основе теории занятости лежит простой закон действующих масс. При сигмоидальной кривой он, очевидно, не приложим, и следует искать более сложные зависимости между связыванием лиганда и биологическим действием. Первоначально для объяснения была предложена теория «свободных» рецепторов, которые, как предполагалось, работают только при высокой концентрации лиганда. Однако более многообещающей кажется здесь опять аналогия с фермент-субстратным взаимодействием, на этот раз — с аллостерическими ферментами.

Исходя из такой интерпретации, рецептор нейромедиатора (или гормона) должен существовать по крайней мере в двух состояниях: неактивном или состоянии покоя (I) и в активном (А) состоянии (рис. 9.2). Равновесие между этими состояниями зависит от природы нейромедиатора (или гормона). Соединения, которые, подобно медиатору, благоприятствуют активному состоянию, называются агонистами, а те, которые смещают равновесие в сторону неактивного состояния,— антагонистами. Обсудим несколько моделей, используемых для количественного анализа результатов и установления взаимосвязи между концентрацией и ответом в случае медиаторов и других фармакологически активных соединений.

Модель I. Состояния I и А уже существуют до того, как лиганд начинает взаимодействовать с рецептором. Они находятся в «преформированном равновесии», при котором состояние I доминирует. Агонист связывается только с состоянием А; он стабилизирует активное состояние и активирует рецептор путем смещения равновесия от I к А. Антагонист преимущественно связывается с I и ингибирует смещение равновесия. Эта модель соответствует модели Моно — Уаймена — Шанже для ал-лостерических белков.

Модель II. В альтернативных моделях агонист уже может связываться и с I, а такое связывание приводит к переходу рецептора в активную конформацию А. Антагонисты могут либо связываться с тем же центром связывания, не инициируя активации в А (модель II), либо ингибировать связывание агониста

248

Глава 9

через отдельный центр связывания (модель Па). В первом случае антагонист был бы конкурентным, а во втором — неконкурентным ингибитором. (Аналогия с моделью «индуцированного соответствия» Кошланда здесь очевидна.)

Для любого специалиста в этой области — работает ли он в основном с ферментами или с рецепторами — трудно отличить одну модель от другой. В случае нейромедиаторов интерпретация экспериментальных данных даже более затруднена, так как антагонист всегда ингибирует связывание агониста. Он может также ингибировать одну из стадий процесса, протекающую после связывания, например транспорт ионов через открытый канал, закрыв его как пробка в трубке, или сопряжение между связывающим центром медиатора и ионным каналом, т. е. открывание канала. Первый механизм, по-видимому, лежит в основе действия многих местных анестетиков, тогда как второй относится к некоторым эффекторам адренэргических рецепторов (см. ниже).

Ионный канал может быть частью самого рецептора или отдельной молекулой, посредством которой передается информация, детектированная рецептором. Мы уже упоминали, что передача информации может происходить ферментативно или путем конформационных изменений и белок-белковых взаимодействий. Далее мы еще рассмотрим аллостерический механизм взаимодействия рецептора и ионного канала, предложенный Нахманзоном в 1955 г. [3] и позднее Белью, Карлин, Шанже и др. [2, 4, 5], в разделе, посвященном никотиновому ацетил-холиновому рецептору; ферментативный механизм показан на примере катехоламиновых рецепторов (рис. 9.1).

Изучение связывания: связывание не тождественно биологическому действию

Приведенные факты показывают, что кривая доза — эффект необязательно совпадает с кривой связывания. Возможно, например, что образование комплекса рецептор — лиганд подчиняется закону действующих масс и описывается гиперболой с насыщением субстрата, но для включения биологического эффекта необходимо занять два или более связывающих центра. Такого рода расхождения между кривыми связывания и зависимостями доза — эффект помогают понять механизм действия нейромедиаторов (или гормонов). Вот почему попытки охарактеризовать рецептор всегда начинают с изучения связывания.

Здесь могут быть использованы методы, известные из энзи-мологии и белковой химии: равновесный диализ, ультрацентрифугирование, гель-хроматография и ультра фильтрация. Основной проблемой является здесь выяснение различий между специфическим и неспецифическим связыванием, в особенности при изучении связывания, проводимом на препаратах мембран и на частично очищенных белковых фракциях. В центральной нервной системе конце

страница 81
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134

Скачать книгу "Нейрохимия. Основы и принципы" (4.85Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
вещи на хранение
Стул КЛМ Флоренция
Акция KNS - Кликни и закажи со скидкой. Промокод "Галактика" - Asus X540SA - федеральный мегамаркет офисной техники.
курсы обучения логистики в москве

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(03.12.2016)