химический каталог




Практическая химия белка

Автор А.Дарбре

ь размер единичной ячейки и расстояние, до которого ведется расчет энергии (пороговое расстояние) и учитывается влияние дальнодействующих сил. Хаг-лер с сотр. [22] методом Монте-Карло изучили поведение N'-метиламида N-ацетилаланина в водном растворе. Данная молекула представляет интерес как классическая модель обладающего химическими признаками полипептида. Эта молекула имеет достаточное число степеней свободы (5) для существования различных конформации. В растворе оказывается возможным учитывать только влияние воды на предпочтительность конформации пептида и пренебрегать влиянием растворенного пептида на структуру воды. В результате выполненных расчетов были получены следующие данные о поведении N'-метиламида N-ацетилаланина в растворе:

1) как и следовало ожидать, молекулы воды прикреплены к пептидным группам водородными связями и, по-видимому, оказывают влияние на конформационные возможности пептидной молекулы;

2) влияние пептида на поведение воды ограничивается пространством, занимаемым первой гидратной оболочкой;

3) полярные растворители имеют тенденцию стабилизировать такую конформацию пептидной молекулы, которая характеризуется наибольшим дипольным моментом. В присутствии полярных растворителей устойчивость конформации с внутримолекулярной водородной связью, но характеризующихся низким дипольным моментом, объясняется стерическими факторами. Интересно, что перечисленные результаты свидетельствуют в пользу хорошо известных моделей поведения растворителей, а именно: а) надмолекулярной, б) модели соль-ватных оболочек и в) модели реакционного поля. Каждая из этих моделей односторонне отражает особенности процесса сольватации. В данном случае «точные» вычисления хорошо демонстрируют эффективность расчетных приближенных методов. Конечно, с помощью вычислительных методов пока еще невозможно преодолеть возникающие трудности, так как расчеты свободной энергии, например системы пептид — растворитель, занимают десятки часов машинного времени.

21.4. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

577

21.4.4. Статистическая механика

Методы статистической механики, применяемые и в термодинамике, позволяют выполнить расчеты средних свойств системы, принимающей многочисленные конфигурации при температурах, отличных от абсолютного нуля. Методы молекулярной динамики, метод Монте-Карло, а также методы прямых расчетов энергий различных конформации можно аппроксимировать получением статистических выборок. Применение методов статистической механики позволяет проводить анализ выборочных данных. Следует отметить, однако, что в отдельных случаях, например в методе Метрополиса, способ составления выборки физической величины и статистический анализ неотделимы друг от друга,

В действительности усреднение методом статистической механики идентично обычному усреднению. Если каждой конформации X отвечает некоторое физическое свойство У(Х)_ и вероятность реализации этой конформации Р(Х), то ожидаемое среднее V равно

V = IP(X)-V(X)-dX (21.8)

По законам статистической механики вероятность Р(Х) пропорциональна весовому коэффициенту Больцмана е~м/кт:

P(X) = Q-I-e-»'kT (21.9)

где Я —полная энергия системы, вычисляемая через классический гамильтониан и содержащая в качестве составляющей кинетическую энергию:

H = H(p,g) = W(p) + E(q) (21.10)

Здесь W — кинетическая энергия, зависящая от моментов ядер р, а Е—потенциальная энергия, зависящая от координат ядер q и тем самым от конформации X. Q — функция распределения, значение которой определяет все термодинамические свойства системы. Например, свободная энергия Е системы следующим образом связана с функцией распределения:

F = — kTlna f f e~Hjktdpdq =—kT\naQ (21.11)

Коэффициент а зависит от числа неразличимых и поэтому взаимозаменяемых частиц [30], что часто приводит к недоразумениям. К счастью, влияние коэффициента а несущественно, если рассматриваются относительные свободные энергии одной и той же молекулы.

Главное отличие метода молекулярной динамики от метода Монте-Карло состоит в пренебрежении в последнем случае составляющей кинетической энергии W(p). Это пренебрежение приводит к введению конфигурационной функции распределения Z, что допустимо в равновесных условиях.

V(X) может характеризовать любое физическое свойство, которое зависит от конформации X исследуемой системы, например это может быть константа спин-спинового взаимодействия в спектре ЯМР, набор каких-либо значений, например спектр кругового дихроизма в заданном интервале длин волн, или матрица Флори, служащая в теории клубкообразных полимеров для определения положения каждой полимерной цепи относительно предшествующего положения. Важными термодинамическими параметрами являются энтальпия (в предположении, что изменения объема не происходит) V=E и энтропия V=k In Р(Х), которая означает количество информации, соответствующей конформации X.

37—703

578

21. ПРЕДСКАЗАНИЕ КОНФОРМАЦИИ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ

21.4.5. Минимизация

Можно сказать, что минимизация энергии является оценочной процедурой, предназначенной для поиска наиболее вероятной конформации. Подобный поиск связан с минимизацией энергии, т. е. нахождением наиболее вероятной конформации, обладающей наименьшей энергией.

Строго говоря, при поиске самой выгодной конформации должна вычисляться свободная энергия системы. На практике, однако, делается допущение, что минимум на поверхности потенциальной энергии соответствует минимуму на поверхности свободной энергии. Вслед за этим полагают также, что самый глубокий минимум потенциальной энергии соответствует и самому глубокому минимуму свободной энергии. Если в последнем допущении нет достаточной уверенности, то вычисляют п сравнивают значения свободной энергии во всех локальных минимумах. Различные методы расчета свободной энергии однозначно свидетельствуют в пользу заключения, что размытый минимум потенциальной энергии может отвечать более низкому минимуму свободной энергии. Разумеется, разность значении потенциальных энергий обоих минимумов не должна быть слишком большой. При расчетах свободной энергии система находят локальную функцию распределения Z (см. выше) методом интегрирования в окрестностях минимума. При расчетах свободной энергии используют также значения вторых производных и колебательных частот (см., например, [20J). Во всех случаях при оценке свободной энергии привлекают пред ставлеиия статистической механики для анализа минимумов на поверхности потенциальной энергии. Тем не менее этог подход в пептидном копформациоппом анализе достаточно нов и применяется пока еще редко. Следует отметить, что теоретически возможно рассчитать свободную энергию вблизи любой точки потенциальной поверхности, а не только вблизи минимума, и для этого можно использовать специальную компьютерную программу, в которой реализован метод минимизации свободной энергии.

Минимизация энергии как функции конформации используется весьма часто. Эта процедура лежит в основе машинного моделирования самосборки молекулы белка и энергетического уточнения белковых структур, установленных рентгенострук-турньгм методом. Известно большое число доступных программ для выполнения процедур минимизации при вычислениях; большинство таких программ позволяют пользователю самому составить функцию расчета энергии по конформационным параметрам. Разнообразие программ отражает богатый спектр математических приемов, применяемых для поиска минимума

21.4. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

579

значений функций. В целом, однако, эти приемы распадаются на две группы.

Первую группу образуют градиентные методы. Хотя главным условием является нахождение точки, в которой первые производные по конформационным переменным равны нулю, а вторые производные больше нуля, некоторые методы не требуют явного вычисления производных. Эти методы можно рассматривать как семейство процедур, отличающихся способом преобразования Ei+i — Ei (здесь i и i+1 отвечают соседним точкам конформационного пространства) для вычисления производных в точке i и выбора конформации Метод на-

искорейшего спуска является одним из самых простых, но пользуется большой популярностью в конформационных расчетах в связи с хорошей сходимостью результатов. Недостатком метода считается его невысокая скорость. Метод Ньютона — Рафсона отличается большей сложностью и требует вычисления вторых производных, тем не менее в настоящее время подобные методы используются достаточно часто. Метод Флетчера — Ривса позволяет обходиться без вычисления вторых производных, а информацию о кривизне энергетической поверхности получают с помощью использования квадратичных форм приближения. Методы Давидоиа [9] и Флетчера — Пауэлла [11] используют преимущества как процедуры Ньютона — Рафсона, так и процедуры Флетчера — Ривса. Перечисленные методы достаточно эффективны, но имеют недостаток: поиск прекращается в любом из локальных минимумов. Действительно, выход из минимума невозможен ввиду принципиальных особенностей алгоритмов указанного типа.

Алгоритмы минимизации второго типа представлены овражными методами и могут быть хорошо проиллюстрированы на примере симплекс-процедуры. Она успешно работает в случае необходимости минимизации энергии как функции углов вращения, а не координат х, у и г. Симплекс — многогранник с п+1 вершиной в n-мерном пространстве — анализирует значения функции во всех вершинах и перемещает вершину с самой высокой энергией в точку с более низкой энергией. Для этого в симплекс-процедуре предусмотрены операции отражения, расширения или сжатия многогранника и движения пробной точки относительно центроида остальных точек. По-видимому, градиентные методы поиска можно сравнить с поведением мяча, перемещающегося вниз к подножию холма, а симплекс-метод — с поведением слепого осьминога, нащупывающего свою пору в коралловом рифе. Разумеется, симплекс-метод имеет также недостатки, но в целом его следует считать весьма надежным. Этот метод работает и при наличии точек разрыва в производных или в самой функции; он хорошо при-

37*

680

21. ПРЕДСКАЗАНИЕ КОНФОРМАЦИИ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ

способлен для учета различных дополнительных внешних условий, налагаемых на конформационные переменные или на значения энергии, а также на другую функцию конформацион-пых переменных. Более того, этот алгоритм позволяет преодолевать мелкие минимумы, если пробная точка попадает в район с более низкой энергией. Вероятность такого «прыжка» зависит от глубины и профиля встретившегося минимума, ширины энергетического барьера и от значений управляющих параметров симплекс-процедуры. При условии что новая вершина генерируется на значительном расстоянии от центроида многогранника, вероятность встречи нового минимума заметно возрастает. В зависимости от реальных обстоятельств симплекс-процедура может быть модифицирована с целью большей эффективности в решении частных проблем (например, комплекс-процедура). Один из недостатков симплекс-метода — высокие затраты машинного времени для получения надежных результатов.

С одной стороны, градиентные методы быстро находят локальные минимумы, но они испытывают затруднения, если функция ведет себя недостаточно просто (например, имеет точки разрыва). С другой стороны, симплекс-метод может работать с большинством функций и не останавливается в локальных минимумах, что увеличивает вероятность обнаружения глобального минимума. Неоднократно высказывалось мнение о целесообразности объединения обоих методов в работах, посвященных строению пептидов и белков. Так, Робсон и Осгаторп [62] использовали двойную минимизацию, при которой градиентный метод переключался на симплекс, если происходила остановка в локальном минимуме или встречалась трудная точка, и наоборот, происходил возврат к градиентному методу при обнаружении нового минимума. Переключение происходит автоматически с помощью диагностических переменных, вычисляемых в каждом из алгоритмов в зависимости от текущего значения сходимости.

Такой подход позволяет обойтись без введения специальных алгоритмов преодоления локальных минимумов (см., например, метод термализации [33]).

21.4.6. Жесткая геометрия

Вычисления по методу Монте-Карло и нахождение энергетических минимумов могут быть выполнены в декартовых координатах, однако подобным образом поступают только в специальных случаях, например при энергетическом уточнении конформации молекул. Чаще всего принимают, что изучаемое соединение имеет жесткую геометрию и меняться могут только

21.4. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

581

углы вращения вокруг одиночных связей, тогда как остальные параметры (длины связей, валентные углы и пр.) считаются фиксированными. Естественно, что подобное допущение позволяет экономить много машинного времени, так как поиск па потенциальной поверхности сильно упрощается. Более того, уменьшение числа переменных несет и дополнительные практические выгоды.

Особенность указанного подхода состоит в отсутствии простой связи новой системы внутренних координат с действительными декартовыми координатами молекулы. Это значит, что поиск в пространстве углов вращения (случайным образом или с помощью постоянных приращений) не эквивалентен поиску в реальном конформационном пространстве, определяемом декартовыми координатами всех атомов. Математическая связь частных производных по декартовым переменным и внутренним координатам обеспечивается с помощью элементов специального определителя (якобиана), который можно считать корректировочным множителем при выполнении вычислений. На практике якобианом почти всегда пренебрегают, за исключением тех случаев, когда его вычисление достаточно просто, например при учете вращения молекул воды в случае моделирования методом Монте-Карло поведения растворов. Можно предположить также, что пренебрежение якобианом вполне оправдано для молекул с глубоким минимумом потенциальной энергии и в особенности в случаях, когда интерес представляет только минимальное значение функции (например, в процедуре минимизации).

Приближение жесткой геометрии не используют обычно при расчетах методом молекулярной динамики, когда переменными являются декартовы координаты атомов. Такое допущение в принципе несовместимо с основами метода, хотя ограничения на длины связей и на некоторые другие величины значительно экономят машинное время. На практике возможно пользоваться ограничениями, хотя их учет не простое дело. Подобные ограничения, естественно, несколько нарушают реальное описание динамического поведения системы, но, по-видимому, вносимые погрешности уступают общей ошибке, обусловливаемой рядом других причин.

21.4.7. Периодическое оценивание и картирование

Периодическое оценивание энергии — это процедура, в которой используется жесткая геометрия молекул, а^ вычисления производятся при изменении углов вращения па равные промежутки. В каждой точке пространства вычисляют энергию системы, и полученные значения заносят в специальный двумерный массив, предназначенный для удобства дальнейшего визуального представления информации.

Для облегчения такого представления табличные значения преобразуют в карту, т. е. в контуры изоэнергетических точек. Если в молекуле име

страница 89
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97

Скачать книгу "Практическая химия белка" (19.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
оранжевый букет невесты заказать
Фирма Ренессанс: лестница лс 1 - надежно и доступно!
кресло престиж gtp
Самое выгодное предложение в KNSneva.ru: купить триде принтер цена - отправка товаров из Санкт-Петербурга во все населенные пункты северо-запада России.

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(10.12.2016)