химический каталог




Практическая химия белка

Автор А.Дарбре

руга. Заметим, что в реальной молекуле вследствие наличия взаимодействия между остальными парами атомов такая ситуация может только случайно отвечать равновесной. Тем не менее можно записать:

Аи = ~Гь е°и(г°иУ (21.4)

B4^7Z~b е0и(г°иУ' (21.5)

Здесь гц0 играет более существенную роль, чем е,-Д которая близка к 0,4 кДж/моль, и результаты расчетов мало зависят от ошибки определения последней величины. Параметр г//° должен, очевидно, зависеть от размера атомов и принимается равным сумме вандерваальсовых радиусов Rij. Однако радиусы атомов, наблюдаемые в кристаллах, редко соответствуют равновесным из-за наличия других взаимодействий, включая электростатические, которые и обусловливают особенности данной кристаллической упаковки. Обычно, если принять г,-/0 = /?/,-, величины rij0 оказываются слишком заниженными; поэтому для некоторых применений были испытаны и более сложные способы определения параметров [17]. Но при всех способах расчета с использованием уравнения (21.3) достигается более правильный учет влияния размеров атомов по сравнению с моделью твердых сфер.

Последнюю составляющую энергии обычно представляют в виде

(21.6)

564

21. ПРЕДСКАЗАНИЕ КОНФОРМАЦИИ ПЕПТИДОВ II БЕЛКОВ

где qt и <7/ — парциальные заряды на атомах i и /, а е — параметр, соответствующий диэлектрической проницаемости. В то время как присутствие в уравнении (21.6) произведения qi-qf представляется теоретически вполне обоснованным, использование здесь параметра е вызывает некоторые сомнения. Скорее е можно рассматривать просто как некоторый вспомогательный множитель, призванный привести в соответствие расчетные и экспериментальные данные, поскольку очень редко наблюдается совпадение значения е со значением макроскопической диэлектрической проницаемости системы. При квантовомеханических расчетах, а также интерпретации данных при экспериментальных исследованиях обычно принимают е=1. До недавнего времени при относительно простых вычислениях, как правило, испытывали все значения е от единицы до бесконечности и анализировали влияние этого параметра па получаемые результаты. В последние годы, кроме этого, учитывают несколько различных моделей растворов,

a, b и с — расчетные константы. В разных работах используются различные наборы этих констант; потенциальные функции классифицируют с помощью набора этих констант, например 12-6-1, 9-6-1, 9-6-2 и т. д. Имеются серьезные теоретические основания для выбора 6 = 6 и с=1, хотя при учете водородной связи или в целях экономии расчетного времени (г,-/2 вычисляется из значений атомных координат быстрее, чем Гц) иногда принимают с>1. Выбор значения а вызывает большие затруднения, так как для вычисления составляющей А теоретически более оправданно использование экспоненциальной функции Л(/ехр(—\iij-rij). Однако при грубых расчетах, если значение а достаточно велико, можно этого не делать. Экспоненциальная функция используется редко, так как в нее входит дополнительный параметр кроме того, на вычисление этой функции требуется больше машинного времени. Следует отметить, что Л;/, Bij, С if зависят от а, Ьу с и при любом изменении последних необходимо проводить расчеты заново.

Модели твердых сфер и модель деформируемых (мягких) сфер используют почти всегда в приближении жесткой геометрии. Это означает, что при изменении конформации и поиске минимума конформационной энергии разрешается варьировать только двугранные углы вращения вокруг одиночных связей. Длины связей, валентные и торсионные углы при двойных и тройных (или частично двойных или тройных) связях обычно считаются неизменными и равными значениям, полученным из кристаллографических данных. При этом считается, что последние отвечают равновесному состоянию, для выхода из которого требуется значительная энергия. Принимаемые ограничения оправдываются двумя практическими соображениями, во-пер-

21.3. НЕДОСТАТКИ ТРАДИЦИОННЫХ МЕТОДОВ

565

Таблица 21.1. Параметры Хаглера — Хьюлера — Лифсона при использовании потенциальной функции 9-6-1а

Атом Ли- ккал/ (моль* ¦А3) ккал/{моль* •А6) С{, ат. ед. заряда (1 ат. ед. заряда«заряд электрона)

н с 445 38900 15 1230 + 0,11 \ (подбирают, чтобы атомы алифатиче- обеспечить электро- } ских нейтральность группы CHn) j

с О 12500 45800 335 1410 + 0,46 ) атомы карбониль-—0,46 I ной группы

N н 36900 0 2020 0 —0,26 1 атомы амидной + 0,26 \ группы

а Используется в уравнении

41- AU BU х cicJ Г9 ГЬ Г

где Ач = (Ли)".*.(А..)°* и В|7-(ВК)°.8.(В//)»л

Значения параметров получены Хаглером с сотр. [17] и Хаглером и Лифсоном [15] из данных для кристаллов пептидоподобных молекул. Было показано, что приведенные значения параметров хорошо согласуются с экспериментальными данными о конформационных возможностях молекул [67] и квантовомеханическими расчетами ab initio 124]. Данные можно использовать при расчетах в приближении валентного силового поля (см. ниже). Хотя приведенный набор параметров заслуженно считается одним из лучших, в каждом конкретном случае он был уточнен в лаборатории автора и лаборатории Хаглера.

вых, расчетная задача существенно упрощается, так как сокращается число рассматриваемых конформации, и во-вторых, выполняемые расчеты становятся нечувствительными к взаимодействиям, отвечающим за энергию валентных связей. Важнее всего, что при этом не учитывается вклад в конформационную энергию изменений длин связей и валентных углов.

21.3. Недостатки традиционных методов

В изложенном выше традиционном подходе имеется много неясностей; некоторые из них обсуждаются в настоящем разделе. Робсон с сотр. [67] выделил наиболее серьезные проблемы, которые следует решить уже в ближайшие годы.

1) Необходимо получить более удачные потенциальные функции, которые должны содержать более обоснованные параметры и удовлетворять большему числу тестов.

2) Следует перейти к нежесткой геометрии с варьируемыми длинами связей и, главное, варьируемыми валентными углами.

3) Поскольку биопептиды действуют в воде, а в большинстве экспериментов используются другие, весьма разнообразные

21. ПРЕДСКАЗАНИЕ КОНФОРМАЦИИ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ

растворители, нужно разработать методы, учитывающие влияние среды.

4) Существующие методы предсказывают конформации с наименьшей потенциальной энергией Е(Х), а наблюдаемые в действительности конформации имеют наименьшую свободную энергию F(X). Поэтому предсказательные методы должны рассчитывать именно величину свободной энергии, что означает Необходимость учета энтропийной составляющей.

5) Рассмотренные методы основаны главным образом на поиске конформации с наименьшей энергией путем рассмотрения большого числа вариантов, что трудно выполнимо для сложных молекул типа белков. Действительно, даже автоматическая (машинная) минимизация, предназначенная для поиска наименьшего значения функции типа Е(Х), мало пригодна для этой цели, так как соответствующая поверхность потенциальной энергии содержит много локальных минимумов, в которых поиск останавливается. Таким образом, для сложных молекул предстоит преодолеть проблему множественности минимумов.

И наконец, изучение непептидиых молекул обязывает нас пополнить список проблем, требующих решения. Дело в том, что обычно используемые потенциальные функции описывают взаимодействия между центрами атомов, совпадающими с положениями ядер. Однако в атомах имеются некоторые электроны, например электроны неподеленных пар, для которых характерно, что электронная плотность локализована на некотором расстоянии от ядра. Тем самым форма некоторых типов атомов далека от сферической. В этом и кроется сущность дайной проблемы, которая важна и в случае изучения пептидных молекул. Для преодоления подобного затруднения может служить метод орбитального силового поля, предложенный Платтом и Робсоном [51].

21.4. Арсенал современных теоретических методов

Упомянутые выше затруднения, связанные с применением упрощенных методов, вполне преодолимы благодаря наличию мощных приемов, имеющихся в распоряжении теоретиков. Схема, изображенная на рис. 21.1, дает представление об этих приемах, а также о тех физических принципах, которые лежат в основе рассматриваемых методов. Эти принципы представлены в виде принятых приближений, которые перечислены в вертикальной колонке левой части рис. 21.1. Наиболее ортодоксальные теоретики, такие, как Дирак, считают, что каждая проблема должна решаться строго, даже если нет возможности за разумное время получить практически значимый результат. В действительности нет, однако, какого-либо строгого универсального метода, а су-

21.4. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

567

Уравнение Гамильтона

Разделение Борна-Оппенгеймера

Классическое приближение

Эмпирическое силовое поле i ^

. Молекулярная динамика

Мет о 1 -> ab imto

Статистическая механика -

Пренебрежение кинетической энергией

-Метод Монте-Карло

ь Уточнение структуры с помощью минимизации энергии

Жесткая геометрия и использование внутренних переменных Ф

Пренебрежение якобианом Н(Ф) = ?П0Т(Ф')

Метод Монте-Карло

Периодическое картирование

Полуэмпирические расчеты

t

Наблюдоеуые CLO'>:Td3

¦ Предсказанные свойства

, Нахождение минимума свободной энергии

Наиболее стабильная конформация

Моделирование укладки белка с помощью минимизации энергии

Эвристическая внешняя информация

РИС. 21.1. Взаимосвязи между различными физическими методами расчета.

568

21. ПРЕДСКАЗАНИЕ КОНФОРМАЦИИ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ

ществуют несколько или по крайней мере один метод, позволяющий выйти на нужный уровень приближения. Тем не менее теоретики продолжают поиски более точных методов, чтобы прикладные задачи можно было решать с еще лучшим приближением. Важно уметь увидеть различие между «точным» решением и доступным с помощью существующего метода, тем более, что очень дорогие на сегодня приемы станут вполне рутинными завтра. Во многом это зависит от успехов в совершенствовании вычислительной техники.

21.4.1. Квантовомеханические методы

Использование квантовомеханических подходов предполагает строгое соблюдение физических законов. Как неудивительно, но расчеты с помощью наиболее строгих квантовомеханических методов приводят к величинам, сравнимым с экспериментальными данными, хотя, к сожалению, такие расчеты пока выполняются только в случае отсутствия необходимого количества экспериментальных данных.

Отправной точкой схемы на рис. 21.1 является известное утверждение, что все свойства системы могут быть рассчитаны с помощью уравнения Гамильтона:

= (21.7)

где W — волновая функция, Е — полная энергия системы, а Н — оператор Гамильтона.

Решение уравнения относительно волновой функции 4х дает вероятность нахождения частицы в положении q в момент времени /; а также наблюдаемую энергию системы относительно оператора Гамильтона. Функция этого оператора в уравнении достаточно проста: как всякий оператор, он указывает способ превращения одних функций в другие (другой оператор, например знак дифференциала, — действие дифференцирования). Приведем классический пример. Пусть в выражение для энергии системы надо подставить вместо момента частицы оператор (—ih/2n) • (d/dq). Оператор гамильтониан как раз и содержит выражение подобного типа. Уравнение (21.7) имеет много решений, но только отдельные из них несут физический смысл. Каждое из них отвечает состоянию системы с определенной вероятностью. При решении уравнения Гамильтона наибольшие затруднения вызывает необходимость учета не только влияния данной частицы на все другие частицы системы, но и влияния последних на поведение этой частицы. Для математической оценки такого влияния приходится вводить первое приближение в виде теории возмущений, которая ра-

21.4. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

569

нее применялась для учета взаимного влияния планетарных орбит.

Следующий весьма важный момент для практического кон-формационного анализа связан с принципом разделения Бор-на — Оппенгеймера. Последний означает, что энергию системы целесообразно относить к строго фиксированной конфигурации ядер атомов без учета расположения электронов. Тем самым совокупность положений ядер определяет конформацию молекулы, которой можно однозначно приписать значение конфор-мационной энергии. Согласно рис. 21.1, для расчета энергии применим метод ab initio, но на практике, однако, такие расчеты возможны только для очень простых химических молекул. На деле для получения квантовомеханическим методом даже приблизительного значения энергии требуется пройти несколько этапов, каждый из которых подразумевает различные степени приближения и упрощения. В целом мы остаемся на том же самом уровне приближения, т. е. все упрощения носят квантовомеханическую природу или являются аналитическими приближениями громоздких вычислений. В любом случае мы оцениваем энергию простой конформации, образовавшейся вследствие электронно-ядерного разделения Борна — Оппенгеймера. Теперь мы можем рассмотреть боковые ответвления на рис. 21.1.

Для того чтобы достаточно точно рассчитывать свойства более сложных молекул, включая простые пептиды, необходимо привлечь два дополнительных принципа. Один из них известен как «линейная комбинация атомных орбит». Предполагается, что атомные орбиты плохо передают свойства молекулы; более удачное, хотя и более сложное описание может быть получено сложением атомных орбит с различными весовыми коэффициентами. Согласно второму, вариационному принципу, допустимы все решения, но наиболее вероятно решение, отвечающее конформации с наименьшей энергией. Поэтому для поиска решения с наименьшей энергией варьируют и коэффициенты, и форму атомных орбит.

Набор атомных орбит имеет вид параметров для трехмерных функций Гаусса или подобных им функций Слейтера. Для представления каждой атомной орбиты обычно используют также несколько дополнительных функций, и, чем их больше, тем проще с помощью компьютера найти решение, отвечающее наименьшей энергии. Набор функций, описывающих орбиты, образует базисный набор (минимальный или расширенный). Расширение базисного набора предполагает использование большего числа орбитальных функций, дающих компьютеру больше возможностей для изменения состояния системы и поиска решения, отвечающего более низкой конечной энергии.

'670

21. ПРЕДСКАЗАНИЕ КОНФОРМАЦИИ ПЕПТИДОВ И БЕЛКОВ

Считается, что каждый расчет, приводящий к более низкой энергии, обеспечивает при этом и более падежный результат. При достаточном расширении базисного набора результаты расчетов-полностью независимы от начальной точки, что и соответствует названию ab initio. На практике это, однако, требует очень больших затрат расчетного времени. Например, для расчета одной конформации из 20—30 атомов может потребоваться около -часа работы ЭВМ. Отметим также, что выбор базисного набора означает только определенный уровень приближения; рассматриваемый метод можно считать независимым от параметров, как и должно быть при расчетах типа ab initio.

Вычисление некоторых интегралов — этап,

страница 87
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97

Скачать книгу "Практическая химия белка" (19.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
электросамокат airwheel цена в москве
такси почасовая оплата москва
салатник купить
работа в москве с ревматоидным заболеванием

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(23.07.2017)