оложные цАМФ. К настоящему времени получено много данных, что цГМФ принадлежит L';iMOLTiuncjii.iтя роль в |кгуляции функции клеток. В частно сги, в почках н кишечнике он контролирует ионный транспорт и обмен воды, и сердечной мыт не служит сигналом релаксации и т.д.

Биосинтез цГМФ из 1ТФ осуществляется под действием специфической гуанилатциклазы по аналогии с синтезом цАМФ:

Гуй11И л РТ1 in гп ? Пб

I 1Ф • - ?? ' ill МФ 1 Г1\

* Гликогенфосфорилаза печени также регулируется гормонами (адреналин и глюкагон) и, кроме того, концентрацией в крови глюкозы, которая оказалась, как и глюкозо-6-фосфат, аллостерическим ингибитором фосфорилазы а; связывание глюкозы (когда уровень глюкозы повышается в крови) с аллостерическим участком активной фосфорилазы а вызывает ряд информационных измененийструкгуры, способствуяакгавированиюфсчх^атазыфохзфорила-зн а (см. рис. ЮЛ), еооткэтготютно дефосфорилированию фосфорилазы й и превращению ее в неактивную фосфорижзу Ь.

Известны четыре разные формы гулпиллттщжлазм, три из которых являются мембраносвязалньгмн и один растворимая открыта в цитозоле. Показано, что мембраносвязан11ыс формы (мол. массой ~ 180000) состоят из 3 участков: рецепторного, локализованного на внешней поверхности плазматической мембраны; внутримембранного домена и каталитического компонента, одинакового у разных форм фермента, Гу анилатцикл аз а открыта во многих органах (сердце, легкие, почки, надпочечники, эндотелий кишечника, сетчатка и др.), что свидетельствует о широком ее участии в регуляции внутриклеточного метаболизма, опосредованном через цГМФ. Мембраносвязанный фермент активируется через соотжтствуюшде рецеп

торы короткими внекле точными пептидами (18—20 аминокислотных остатков), в частности гормоном предсердным натрийуретическим пептидом (АНФ), термостабильным токсином грамотрицательных бактерий и др. АНФ, как известно, синтезируется в предсердии в ответ на увеличение объема крови, поступает с кровью в почки, активирует гуанилатциклазу (соответственно повышает уровень цГМФ), способствуя экскреции Na и воды. Гладкие мышечные клетки сосудов также содержат аналогичную рецептор-гуанилатциклазную систему, посредством которой связанный с рецептором АНФ оказывает сосудорасширяющее действие, способствуя снижению кровяного давления. В эпителиальных клетках кишечника активатором рецептор-гуанилатциклазной системы может служить бактериальный эндотоксин, который приводит к замедлению всасывания воды в кишечнике и развитию диареи.

Растворимая форма гуанилатциклаз ы (мол. масса 152000) является гемсодержащим ферментом, состоящим из 2 субъединиц. В регуляции этой формы гуанилатциклазы принимают участие нитровазодилататоры, свободные радикалы—продукты перекисного окисления липидов. Одним из хорошо известных активаторов является эндотелиалъный фактор (EDRF), вызывающий релаксацию сосудов. Действующим компонентом, естественным лигандом, этого фактора служит оксид азота NO. Эта форма фермента активируется также некоторыми нитрозовазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид и др.), используемыми при болезнях сердца; при распаде этих препаратов также освобождается NO.

Оксид азота образуется из аминокислоты аргинина при участии сложной Са2+-зависимой ферментной системы со смешанной функцией, названной NO-синтазой:

И О, НАДФН + Н+ НАДФ+ U

>;, I—U','7 — ^ . — <; И—I! ?

| ( NO-синтэзэ ;

' „ „ L_^——J JL „»,,

соон соон

Аргинин Цитруллин

Оксид азота при взаимодействии с гемом гуанилатциклазы способствует быстрому образованию цГМФ, который снижает силу сердечных сокращений путем стимулирования ионных насосов, функционирующих при низких концентрациях Са2+. Однако действие NO кратковременное, несколько секунд, локализованное — вблизи места его синтеза. Подобный эффект, но более длительный оказывает нитроглицерин, который медленнее освобождает NO.

Получены доказательства, что больишнство эффектов цГМФ опосредовано через цГМФ-зависимую протеинкиназу, названную протеинкина-зой G. Этот широко распространенный в эукариотиче ских клетках фермент получен в чистом виде (мол. масса 80000). Он состоит из 2 субъединиц — каталитического домена с последовательностью, аналогичной последовательности С- субъединицы протеинкиназы А (цАМФ-зависимой), и регуля-торного домена, сходного с R-субъединицей протеинкиназы А (см. ранее). Однако протеинкиназы А и G узнают разные последовательности белков, регулируя соответственно фосфорилирование ОН-группы серина и треонина разных внутриклеточных белков и оказывая тем самым разные биологические эффекты.

Уровень циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ в клетке контролируется соответствующими фосф од иэс те разами, катализирующими их гидролиз до 5'-нуклеотидмонофосфатов и различающимися по сродству к цАМФ и цГМФ. Выделены и охарактеризованы растворимая кальмоду-линзависимая фосфодиэстераза и мембраносвязанная изоформа, не регулируемая Са2+ и кал ьм одул ином.

Са -мессенджерная система

Ионам Са2+ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функ