0=P-NR4 HOP02F"

| -CH3CO~2 ]

о- "О

7.2.6. Имидазол как катализатор

Третичный амин, имидазол, нашел разнообразное применение как нуклеофильный катализатор благодаря следующим особенностям:

1. Имидазол — это фрагмент боковой цепи аминокислотного остатка гистидина, входящего в состав практически всех ферментов.

2. Величина рКа этого нуклеофила равна 7,0, и поэтому он может функционировать в нейтральных средах и как основание,

и как нуклеофил.

3. Первичные продукты нуклеофильной атаки имидазола на

ацил- и фосфорилпроизводные, а именно ацил- и фосфорилимидазолы, обладают достаточно высокой лабильностью.

Имидазол катализирует многие реакции производных карбоновых кислот .[12]. Наглядным примером, иллюстрирующим закономерности катализа имидазолом, служит гидролиз я-нитрофенилацетата. Когда концентрация субстрата существенно превысит концентрацию катализатора, скорость каталитического

процесса зависит от концентрации неионизованной формы нуклеофила. Соответствующие эксперименты с использоваиием избытка имидазола также согласуются с этим выводом. Более того, спектральными методами удается зафиксировать образование и распад промежуточного лабильного соединения. Этот продукт был выделен в индивидуальном виде при проведении реако

ObCN^N

н"

сНзСо^О^о, + IQFFL - снзсн^нн- (?т

О

он

О

CHjCOH + N^NH

О

ции в неводной среде и охарактеризован как N-ацетилимида-зол. Если учесть, что кинетика всего процесса согласуется с образованием и распадом N-ацетилимидазола, то механизм этой катализируемой нуклеофилом реакции можно представить схемой (7Л8), причем скоростьлимитирующей обычно является первая стадия [12].

Катализ имидазолом обязан сочетанию свойств хорошего-нуклеофила и лабильного промежуточного продукта. Нуклеофильность имидазола по отношению к я-нитрофенилацетату в 105 раз выше нуклеофильности ацетат-иона. Однако отношение скоростей гидролиза N-ацетилимидазола и уксусного ангидрида, продуктов нуклеофильной атаки соответствующих агентов на субстрат, составляет примерно 0,1. Таким образом, вновь выполняются условия эффективного катализа нуклеофилом — высокая активность катализатора и лабильность промежуточного продукта.

Причина одновременного проявления этих двух свойств кроется в уникальной природе промежуточного продукта, подвергающегося нуклеофильной атаке со стороны нейтрального нуклеофила, например воды. Механизм этой атаки включает незатрудненное протонирование N-ацилимидазола (р/Са~5), ведущее к частицам типа ацилтриалкиламмониевого иона, которые чрезвычайно лабильны к действию нуклеофилов. Неустойчивость N-ацилимидазолов по отношению к нуклеофилам легко объяснить, если рассматривать эти соединения как азотные аналоги ангидридов.

Как показано в табл. 7.3, гидролиз /z-нитрофенилацетата катализируют многие другие производные имидазола и гистидина: N-метилимидазол, бензимидазол и его производные, а также содержащие гистидин пептиды. Так как катализ N-метилимидазо-лом столь же эффективен, как и катализ самим имидазолом, то образование нейтрального N-ацилимидазола не представляется необходимым. Как и при катализе производными пиридина, каталитические константы скорости для стерически близких ими-дазолов зависят от рКа катализатора. Следовательно, при анализе эффективности катализа производными имидазола в первую очередь следует обращать внимание на их относительную основность.

Несомненный интерес представляют попытки создания новых синтетических полипептидных катализаторов гидролиза /г-нитрофенилацетата, обладающих более высокой активностью, чем имидазол [13]. Суммированные в табл. 7.3 данные показывают, что эта проблема еще далека от своего окончательного решения. Наиболее эффективным пока остается полипептид ь-серил-у-аминобутирил- L -гистидил-у-аминобутирил- L-аспараги-новая кислота, который в семь раз активнее имидазола по отКатализатор

Имидазолы

имидазол

2-метил имидазол

4-метил имидазол

N-метилимидазол

4-бромнмидазол

4-гидроксиметилимидазол

4-нитроимидазол Гистидины

гистидин

N-ацетилгистидин

метиловый эфир гистидина

метиловый- эфир М-бензоил-Ь-гистидина

1 -метилгистидин

(5-аспартилгистидин

гистидилгистидин

гистамин

карнозин

ансерин

карбобензокси-Ь-гистидил-Ь-тирозин этиловый эфир

сополимер аланина с гистидином (8". 1) поли-Ь-гистидин бацитрацин Gly-L-His-L-Ser сополимер L-His-L-Ser L-Ser-L-His-L-Asp L-Thr-L-Ala-L-Ser-L-His-L-Asp L-Ser'7-NH2Bu-L-His-7-NH2Bu-L-Asp цикло L-Gly-L-His-L-Ser-Gly-L-His-L-Ser сополимер L-His-L-Asp сополимер L-His-L-Lys сополимер L-His-L-Gln Бензимидазолы бензимидазол 2-метилбензимидазол 6-аминобензимидазол 6-нитробензимидазол 4-гидроксибензимидазол 4-метоксибензимидазол 4-гидрокси-6-нитробензимидазол 4-гидрокси-6-аминобензимидазол 2-метнл-4-гидрокси-б-нитробензимидазол 2-метил-4-гидрокси-6-аминобензимидазол 4- (2',4' -дигидроксифенил) имидазол6,0

<20 15

9,7 45 92 [47

76 -~6w6

0,96

0,0375

2,95

4,8

2,8

0,31

3,75

6,15

1,1 1.5

9,4

Из работы: Bender М. L., Chem. Rev., 60