химический каталог




Химия протеолиза

Автор В.К.Антонов

р-лактамного цикла в гидролитических реакциях [1446-1448].

То же самое наблюдается и для других типов резонансно дестабилизированных амидов - 2,2-диметилхинуклидона (I) [1449], 3,4-дигидро-2-оксо-1,4-этанохинолина (II) и 2,3,4,5,-тетрагидро-2-оксо-1,5-этанобензазепина (III) [1450-1452]. По сравнению с нормальными амидами, скорость щелочного гидролиза таких соединений может увеличиваться на 6-8 порядков [1450].

Таким образом, резонансная стабилизация гидролизуемой группы в производных карбоновых. кислот вносит существенный вклад в устойчивость этих соединений к гидролизу. Выше уже отмечалось, что резонансная стабилизация является определяющим фактором при изменении свободной энергии присоединения нуклеофилов к амидам (см. табл.23). Отсюда следует, что соединения, в которых имеется а,р-ненасыщенная связь, "сопряженная" с амидной группой, должны гидролизоваться существенно медленнее, чем несопряженные амиды. Однако резонансный эффект в гидролизе (алкоголизе) амидов оказался весьма небольшим, так, энергия активации алкоголиза увеличивается на 0,6 ккал/моль при введении а,р-двойной связи [1453]. Аналогичный эффект при присоединении нуклеофилов к кетонам составляет +3,1 ккал/моль [1454]. Исследование гидролиза ацилимидазолов [14551 показывает, что в этих соединениях резонансный эффект также меньше ожидаемого.

Существуют многочисленные корреляции констант заместителей с различными физико-химическими свойствами производных карбоновых кислот [1432,1437 3, в

106

Глава третья. Неферментативный гидролиз. Модели

том числе и конформации амидов. Было показано [1456], что величина о* хорошо коррелирует с общим зарядом на алкильной группе, вычисленным квантовохи-мическими методами.

Корреляционный анализ широко применяется при изучении механизмов гидролиза, и мы будем использовать соответствующие данные при рассмотрении этой проблемы.

3.2.2. Влияние среды

Среда, в которой проводится реакция, может очень сильно влиять не только на скорость [1457], но и на сам механизм реакции [1458,1459]. Как правило, скорость гидролиза амидов уменьшается с уменьшением диэлектрической проницаемости среды. Это обусловлено тем, что реакция гидролиза является ион-ди-польным или диполь-дипольным взаимодействием, а свободная энергия электростатического взаимодействия при образовании активированного комплекса реагирующих атомов обратно пропорциональна диэлектрической проницаемости:

где Z. и Z„ - заряды ионов; е - заряд электрона; D - диэлектрическая прони-цаемость; г* - расстояние между атомами в комплексе. Отсюда зависимость константы скорости от D можно представить в виде [1460]

lgfe = lgfe

D

где k ро; R

константа скорости при D -» <» и С = NZ Z ez/RTr*

{N - число Авогад-универсальная газовая постоянная; Т - абсолютная температура).

Это уравнение соблюдается далеко не во всех случаях. Положение осложняется различиями в структуре переходного состояния, специфическими эффектами сольватации и т.п. Так, скорость гидролиза эфиров в смеси ацетон-вода линейно зависит от концентрации ацетона (вплоть до 60%), но в смесях диме-тилсульфоксид-вода при больших концентрациях органического растворителя резко увеличивается (рис.31) [1462].

Было предложено несколько корреляционных уравнений, связывающих скорость реакции и свойства растворителя [14613.

Ионная сила раствора также может влиять на скорость гидролиза производных карбоновых кислот. Эти эффекты проявляются в основном при высокой ионной силе за счет изменения коэффициентов активности реагирующих молекул, изменения сольватации в переходном состоянии и др. Прямые эффекты ионной силы, проявляющиеся при ее низких значениях, наблюдаются обычно в реакциях между ионами, что можно описать уравнением Дебая-Хюккеля:

Ink = lnfc + 2ZAZ„oVu;,

о А В п

0,2 0,4 0,6

С /потные доли г

Рис.31. Зависимость константы скорости гидролиза сложного ефира от концентрации диметилсульфоксида в воде [1462]

3.3. Механизм

107

где ц - ионная сила и а - константа, зависящая от растворителя и температуры.

Наконец, следует остановиться на изменениях скоростей реакции гидролиза при замене воды на окись дейтерия [1463,1464]- Влияние D20 обусловлено изменением скорости переноса дейтерия по сравнению с протоном, а также различной сольватирующей способностью Н20 и D20 и, наконец, так называемыми вторичными изотопными эффектами, связанными с заменой протонов в субстрате на атомы дейтерия. Сильное влияние D20 (й^й^-гЗ) проявляется в тех случаях, когда перенос протона происходит на лимитирующей скорость всего процесса стадии.

Анализ изотопных эффектов широко применяется при исследовании механизма гидролитических реакций.

3.3. Механизм

Описание механизма химической реакции подразумевает знание координат всех атомов реагирующей системы в каждый момент времени и энергии системы при каждом положении реагирующих атомов. Таким образом, состояние каждого атома характеризуется по крайней мере пятью переменными, а для нескольких реагирующих атомов полное описание процесса требует построения многомерной потенциальной поверхности, которую проходят реагирующие атомы на пути от начального состояния к продуктам реакции. Если на этом пути зафиксировать некоторые промежуточные состояния, различающиеся по энергии, то получим картину типа изображенной на рис. 32,а. Можно также спроецировать "путь реакции" на плоскость и получить так называемую карту альтернативных путей [1465], где в качестве независимых переменных, используются порядки образующейся и разрываемой связи (рис. 32,0).

При любом изображении можно выделить несколько особых точек на представленных графиках: 1 - исходное состояние; 2 - переходное состояние; 3 - промежуточный продукт; А - конечное состояние. Точке 2 в современных теориях

R-c=o R-C-Y

X: У- $.

Рис. 32. Способы изображения пути реакции

а - изменение потенциальной енергии по координате реакции Т\ б - изменение порядков разрываемой и образующейся связи п (карта альтернативных путей) [1465]; 1 - исходные реагенты; 2 - переходные состояния; 3 - промежуточные продукты; 4 - продукты реакции (воспроизведено по [14051)

108

Глава третья. Неферментативный гидролиз. Модели

химических реакций отводится особая роль. В соответствии с теорией абсолютных скоростей реакций реагирующие молекулы в переходном состоянии находятся в динамическом равновесии с исходным (и конечным) состоянием:

К* [А...В]"

А + В (А___В) , где К* = -.

[АПВ]

Соответствующее величине К* изменение стандартной свободной энергии Гиб-бса называется свободной энергией активации aG*. Частота распада активированного комплекса (А___В)* равна частоте колебаний разрываемой связи, т.е.

v = МУЛ., где к - константа Больцмана; h - постоянная Планка; Т - абсолютная температура. При 25°С значение v = 6,2-1012 с-1. Так как

[А___В]* = [АПВ]е"дт~, то

кТ

v = г>[А...В]* = [АПВ]-^ е rt ,

т.е. скорость реакции будет тем выше, чем ниже свободная энергия активации и чем выше "концентрация" активированного комплекса по отношению к концентрации молекул в исходном состоянии (см. рис. 32,а).

Существует корреляция между положением переходного состояния по координате реакции (%* - порядок образующейся связи), высотой энергетического барьера (aG*) и разницей в энергии исходных веществ и конечных продуктов (uG°), например [1466,1467]: 1

Х* = -•

Z-aG°/aG*

Переход от начального к конечному состоянию может происходить несколькими путями через разные переходные состояния. На рис. 32,6 для реакции

RC0X + Y: RC0Y + X:

даны четыре пути [14681: два динамически сопряженных, т.е. характеризующихся одновременным изменением порядков связей С-Х и C-Y и являющихся кинетически сопряженными (проходящими через одно и то же переходное состояние), но имеющих в этих состояниях различные колебательные координаты, и два динамически не сопряженных, проходящих через углы карты и включающих или образование промежуточного ацилиевого катиона (механизм Sff1), или образование промежуточного тетраэдрического соединения.

Ниже будет показано, что гидролиз амидов и большинства других производных карбоновых кислот идет через образование тетраэдрического промежуточного соединения.

3.3.1. Нуклеофильная атака

В зависимости от рН раствора нуклеофилом в реакциях гидролиза может выступать ион ОН- или молекула воды. Эти две частицы резко отличаются по свойствам, в частности по сродству к протону, т.е. по нуклеофильности. Значения рйа гидроксил-иона и молекулы воды составляют соответственно 15,74 и -1,74. Очевидно, что механизмы щелочного и кислотного гидролиза амидов должны быть разными.

3.3. Механизм

109

В соответствии с распределением электронной плотности в амидной группе атака нуклеофила должна быть направлена на карбонильный атом углерода, несущий наибольший положительный заряд. Направление атаки должно быть таким, чтобы достигалось наибольшее перекрывание связывающих орбиталей реагирующих атомов. Первоначально считалось, что таким направлением является направление, перпендикулярное плоскости аыдной группы. Последующие исследования [1469-1474] показали, однако, что это не совсем так. Рентгеноструктурное изучение серии аминокетонов [1469,1470], а также квантово-химические расчеты [1471-1475] позволили следующим образом описать взаимодействие нуклеофила с карбонильной группой. При приближении отрицательно заряженной частицы к карбонильному атому углерода происходит изменение плоской конфигурации амидной группы и атом углерода выходит из плоскости, образованной карбонильным кислородом, атомом азота и атомом сс-С. Наблюдается "пирамидализа-ция" амидной группы (рис.33), которая тем больше, чем меньше расстояние между нуклеофилом и карбонильным С-атомом. Для кетонов взаимосвязь степени пирамидализации (А) и расстояния между атомом углерода и нуклеофилом (dt) выражается эмпирической формулой

d1 = -0,851g(A/At)2 + 1,48 А,

о

где At - величина пирамидализации в тетраэдрической структуре (At=0,44 А). Угол атаки нуклеофила остается постоянным на всем пути его приближения к карбонильному углероду и составляет 107°, т.е. очень близок к тетраэдричес-кому.

Аналогичные выводы были получены [1476] на основе концепции "стереоэлек-тронного контроля", в соответствии с которой наиболее прочной связью в тет-раэдрическом соединении является та, которая имеет наименьшее число свободных, орбиталей, расположенных в антиперипланарной конформации к свободным орбиталям других атомов. Эта концепция оказалась плодотворной при анализе распада тетраэдрических промежуточных соединений и будет подробнее рассмотрена ниже.

Пирамидализация амидной группы в ходе нуклеофильной атаки приводит, оче-

Рис.ЗЗ. Атака нуклеофильного атома азота (N) в циклических аминокетонах на карбонильный атом углерода [1469]

а - расстояния между N и С* и углы С -С'-О в аминокетонах с различной величиной цикла (A-F); б - зависимость пирамидализации карбонильной группы (Л) от расстояния между нуклеофилом и карбонильным С-атомом

110

Глава третья. Неферментативный гидролиз. Модели

видно, к нарушению резонансного взаимодействия¦свободной пары электронов атома азота с тс-электронами карбонильной группы, что, в свою очередь, способствует присоединению нуклеофила. Таким образом, в ходе образования связи происходит как бы взаимная подстройка реагирующих групп, способствующая более полному перекрыванию связывающих орбиталей.

Квантово-химический анализ присоединения метоксил-иона к N-метилацетамиду позволяет представить ход реакции на карте альтернативных путей, как это показано на рис.34 П477).

Как видно, присоединение нуклеофила приводит к снижению порядка связи C-N, и заряд на атоме азота увеличивается. Характерно, что значительная доля двоесвязанности атомов С и N теряется на ранних этапах присоединения нуклеофила, когда связь СН30-С еще практически,не образовалась.

При кислотном гидролизе события, по-видимому, должны подчиняться тому же порядку, с той разницей, что низкая нуклеофильность воды вряд ли может индуцировать заметную пирамидализацию амидной группы. При высоких концентрациях ионов Н+ присоединение воды будет облегчаться протонированием атома кислорода карбонильной группы (для амидов р#а О-и-1), что приводит к снижению резонансной стабилизации амида и повышению электрофильности карбонильного углерода. Низкие скорости кислотного гидролиза сложных эфиров (см. табл. 24) возможно обусловлены существенно более низким значением рйа (-6ч—7) у этих соединений по сравнению с амидами.

О"

I ,

L—С—NHR

осн3

Рис.34. Изменение двоесвязанности связи C-N в зависимости от порядка образующейся связи 0-С при взаимодействии метоксианио-на с N-метилацетамидом (по данным [1477])

3.3.2. Тетраэдрическое промежуточное соединение

Присоединение нуклеофила к амидной группе, как уже указывалось, приводит к понижению порядка связи C--N и увеличению отрицательного заряда на атоме азота. Можно представить себе, что дальнейшее развитие процесса будет проходить в том же направлении и в конечном счете связь C-N будет разрываться, т.е. реакция пойдет по -механизму:

i-NHR1 =^

R

4fflR

R

NHR

Однако уход аминогруппы в виде аниона невозможен, поскольку такой анион является чрезвычайно сильным основанием (р?а«18; см. разд.1.2.3). Необходимо, чтобы уходящая группа сначала присоединила протон. Уход аминосоставляющей амидов в виде аниона, по-видимому, происходит лишь в случае очень слабоосновных анилидов. Так, рй п-нитроанилид-аниона «14 [14783, и эта группа в

3.3. Механизм

111

принципе может отщепляться до стадии протонирования. При гидролизе обычных амидов стадии отщепления уходящей группы предшествует ее протонирование, т.е. существует промежуточное соединение типа (IV):

R

N-C-NHR1.

IV

Образование таких тетраэдрических промежуточных соединений в ходе гидролиза производных карбоновых кислот было доказано в некоторых особых случаях прямым их выделением физико-химическими методами (см. в обзоре: (14791), а также исследованиями обмена кислорода в исходном субстрате на изотоп 180 из тяжелокислородной воды [1480].

Относительно стабильные тетраэдрические промежуточные соединения образуются при присоединении алкоголят-ионов к трифторацетамиду или эфиру три-фторуксусной кислоты [14811. При взаимодействии хлористого ацетила с производными имидазола также удалось выделить стабильный тетраэдрический промежуточный продукт[14821:

-соон \_^(~^°

NH + CHgCOCl И?(®)ку?сн I ? НО

Внутримолекулярная перегруппировка ^(а-оксиацил)-лактамов (V) приводит к стабильным соединениям этого типа - так называемым циклолам (VI) [1483, 1484):

и

<

О

он\\ . О

о

V VI

Исследование свойств таких соединений [1484] показало, что третичный гидроксил имеет рйа 10-11. Легко происходит расщепление связи С-0 (цикл) и C-N. Так, циклолы типа (VI) существуют в равновесии с ациллактамами (V), однако, если суммарное число атомов в циклической системе равно или больше десяти, то соответствующие циклолы выделить не удается, а образуются макро-циклы (VII) (VIII):

О

Н

О

VII VIII

112 Глава третья. Неферментативный гидролиз. Модели

Циклолы тип

страница 17
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88

Скачать книгу "Химия протеолиза" (8.49Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
реал керамика клиент
чехлы президент
автобус аренда на свадьбу
силиконовая накладка на гироскутер оптом

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(09.12.2016)