химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

образом биоде-градируется с образованием различных производных, называемых метаболитами. В ряде случаев установлено, что не само введенное лекарственное вещество (его в этом случае называют пролекарством), а его метаболит оказывает лечебный эффект. Поэтому тщательное изучение метаболизма лекарственных веществ, синтез и биотестирование его метаболитов могут привести к созданию новых лекарственных веществ. На этой основе возникла идея заведомого синтеза пролекарства, которое само по себе не обладает лечебным действием, но имеет такие структурные группировки, которые позволяют ему легко преодолевать в организме защитные барьеры и точно доставляться в больной орган. При попадании в биомишень это пролекарство метаболизируется и превращается в истинное лекарство. Считается, что почти четвертая часть всех новых лекарственных веществ вводится в настоящее время в виде пролекарств.

^3

R=CH3, кодеин, R=PC>3H, фосфатидилАгг,

Р>Н, морфин R=H, азидотимидин

Например, кодеин оказывает обезболивающее действие благодаря превращению в организме в морфин. Азидотимидин (или AZT) - лекарство против СПИДа - вводится как пролекарство в виде фосфатидилпроизводного, фосфолипидная форма которого лучше проникает через липидные оболочки макрофагов и накапливается там же, где обычно концентрируются и вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Это лекарство, гидролизуясь в макрофаге до довольно токсичного для организма человека ази-дотимидина, действует, таким образом, только на зараженные иммунные клетки.

5. Концепция антиметаболитов. Этот подход базируется на создании синтетического лекарственного вещества, структурно близкого к какому-либо естественному (эндогенному) метаболиту организма человека. Задача такого синтетического вещества, называемого антиметаболитом, состоит в подмене метаболита в естественных биореакциях. Антиметаболиты должны быть спо16 собны лишь частично выполнять в организме функции метаболитов. Являясь химическими имитаторами метаболитов, лекарственные вещества такого рода "обманывают" контролирующие ферментные системы, встраиваются в метаболическую схему и заменяют собой настоящий метаболит, например, в растущей цепочке ДНК или РНК. Подобный прием успешно был использован в синтезе противораковых веществ (см. разд. 5.4.6.2), а также для торможения роста и развития патогенных вирусов при создании ацикловира - высокоэффективного антигерпесно-го препарата (см. разд. 5.4.9).

ацикловир

Важной характеристикой синтетических антиметаболитов является то, что они обладают малой токсичностью и не оказывают нежелательных побочных эффектов благодаря высокой степени их узнаваемости системами организма, для которых эти лекарственные вещества структурно «выглядят» почти нечужеродными, биогенными.

6. Методология комбинаторной химии. Этот принцип совмещения химии и биологии возник и стал быстро развиваться в 1990-х годах как часть общей стратегии открытия новых лекарственных веществ. Стратегия комбинаторной химии основана на недавней разработке нескольких революционных химических и биологических методов параллельного синтеза и испытания большого числа соединений. Была создана техника миниатюризации синтезов и биоиспытаний, позволяющая синтезировать в растворе или на твердых подложках от сотен до нескольких тысяч новых соединений в день и быстро их тестировать в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ. В совокупности с автоматизацией синтез целых семейств (или "библиотек") веществ требует значительно меньших затрат реагентов при огромном росте производительности. Типичным примером может служить синтез библиотеки антибактериальных 1,3-оксазолидин-2-онов (6), основанный на принципе защитных групп. Твердофазный синтез осуществляют одновременно в многочисленных миниатюрных реакционных ячейках, в которые помещают полимерные бусы или порошки (принцип "тысячи чайных мешочков") из ионообменной полистирольной

17

1)HOCH2CH(R1>OH

(3)

2)R2NCO

• R-S02CI (2)

смолы (1), имеющей активную группу (2), с которой могут взаимодействовать 1,2-диолы (3):

R-SO3HО R2-N^O

R-S03Na»• R-S02O-CH2-CH(R1)NH-R2 (5)

R=полистирол

(61

R1

NaOHН20

(-NaCI)

В каждую из таких реакционных ячеек добавляется свой изомерный диол и затем изомерный изоцианат (4). По окончании образования карбаматов (5) реакционную смесь в каждой ячейке обрабатывают основанием, регенерируя активную группу полимерной подложки (7) и смывая растворителем образовавшиеся при этом целевые оксазолидины (6). В результате параллельного выполнения многочисленных синтезов получают многие сотни производных 1,3-оксазолидинона, которые затем испытывают параллельно на подложке, содержащей соответствующее количество ячеек для тестов с бактериальным штаммом (подробный обзор по комбинаторной химии представлен в журнале «Chemical Review* за 1997 г. (стр. 347-510).

1.5. Связь структура-биологическая активность

Химическое и пространственное строение вещества определяет наличие у него биоактивности. Однако ее уровень (эффективность действия) может в з

страница 7
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
сублимация любви спектакль
детский ортопедический матрас80х180
купить табличку
верстак слесарный усиленный купить

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(20.01.2017)