И ТИАЗЕПИНОВ (В ГЕТЕРОЦИКЛЕ СОДЕРЖАТСЯ ОДИН АТОМ СЕРЫ И ОДИН - АЗОТА) НАЙДЕНЫ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА. РЯД ДИ-ГИДРОПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО|Ь,Т]-АЗЕПИНОВ ВОШЕЛ В МЕДИЦИНСКУЮ ПРАКТИКУ БЛАГОДАРЯ СИЛЬНОВЫРАЖЕННЫМ СВОЙСТВАМ СНИМАТЬ У

БОЛЬНЫХ С ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ТИПИЧНЫМИ ПРЕДСТАВИТЕЛЯМИ ЭТОГО КЛАССА АНТИДЕПРЕССАНТОВ ЯВЛЯЮТСЯ ДЕЗИПРАМИН (1), ИМИПРАМИН (ИМИЗИН, 2) И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ (3,4). ВСЕ ОНИ ИМЕЮТ ПРИ ЦИКЛИЧЕСКОМ АТОМЕ АЗОТА АМИНОПРОПИЛЬНУЮ ГРУППУ С РАЗЛИЧНЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ. УСТАНОВЛЕНО, ЧТО НЕКОТОРЫЕ ИЗ УКАЗАННЫХ ПРЕПАРАТОВ СНИМАЮТ ДЕПРЕССИЮ ЗА СЧЕТ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НЕЙРОНОМ МЕДИАТОРНЫХ МОНОАМИНОВ:

(4) R =

(1) R = -NHMe, дезипрамин;

(2) R = jslMe2, имипрамин,

(3) R = -N(Me)CH2CC—\^3~С|' лофелраминN N-CH2CH2OH, ^ ' ипсидонCl

НИЖЕ ПРЕДСТАВЛЕНА СХЕМА СИНТЕЗА ДЕЗИПРАМИНА (1) И ЛОФЕ-ПРАМИНА (3), КОТОРАЯ НАЧИНАЕТСЯ С ФОРМИРОВАНИЯ СЕМИЧЛЕННОГО ДИГИДРОАЗЕПИНОВОГО ЦИКЛА (СОЕДИНЕНИЕ 7) ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЙ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЙ КОНДЕНСАЦИЕЙ ДИАРИЛАМИНА (6), ПОЛУЧАЕМОГО ИЗ АМИНА (5). ПОСЛЕ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ ДО МЕ-ТИЛЕНОВОЙ ПРОВОДЯТ N-АЛКИЛИРОВАНИЕ ДИАЗЕПИНА (8) 3-ХЛОР-ПРОПАНОЛОМ. В ПОЛУЧЕННОМ СПИРТЕ (9) ЗАМЕЩАЮТ ОН-ГРУППУ НА ХЛОР, А ЗАТЕМ ВВОДЯТ МЕТИЛАМИННУЮ ГРУППУ, СИНТЕЗИРУЯ ТАКИМ ОБРАЗОМ ДЕЗИПРАМИН (1). N-АЛКИЛИРОВАНИЕМ Я-ХЛОРФЕН-АЦИЛБРОМИДОМ ПОЛУЧАЮТ ЕЩЕ ОДИН АНТИДЕПРЕССАНТ - ЛОФЕПРА-МИН (3):

172

173

Иногда замена азепинового фрагмента на циклогептановый не приводит к потере антидепрессантных свойств (сравните строение имипрамина и амитриптилина (10)'

(10) CHCH2CH2NMe2 амитрипталин (триптизоп)

Следует отметить, что антидепрессант (10) (амитриптилин, триптизол) содержит дифенилметиленовый фрагмент, что сближает его с фармакологическим блоком лекарственных веществ, которые имеют в своей структуре "магическую группу" производных дифенилметанов (см. разд. 4 2). Подобное структурное сходство в некоторой степени подтверждается заметным седа-тивным и холинолитическим действием, появляющимся у трип-тизола (10).

5.5.2. Транквилизаторы группы 1,4-бензодиазепина

Препараты, содержащие 1,4-бензодиазепиновое ядро, введены в клинику психотерапии в начале 1960-х годов. Они формируют фармакологическую группу транквилизаторов [например, нитразепам (11), феназепам (12), диазепам (13) и др.| - веществ, устраняющих чувство страха, напряженности, тревоги, и являются одной из самых распространенных в мире лекарственных групп: таких бензодиазепинов, которые содержат следующие структурные элементы: 1) ароматический радикал при С-5; 2) атом галогена или нитрогруппу при С-7; 3) оксогруппу или вторичный алкиламинный заместитель при С-2; 4) двойную связь при N4—С5. В то же время некоторые транквилизаторы обладают побочными эффектами. Так, нитразепам (11) оказывает сильное снотворное действие, влияя на подкорковые структуры мозга и уменьшая эмоциональное возбуждение. Кроме того, он усиливает действие других снотворных, а также анальгетиков. Он нашел применение для купирования эпилептических припадков (как противосудорожное средство).

Феназепам (12) полезен для купирования синдрома алкогольной абстиненции. Он также оказывает противосудорожное и снотворное действие. В основе синтеза феназепама лежат реакции С-ацилирования анилина (16) бензоилхлоридом (17) и N-ацилирования анилина (18) хлорангидридом аминоуксусной кислоты. Внутримолекулярная термическая ииклоконденсация полученного при этом диарилкетона (19) является завершающей стадией:

Механизм их биодействия связан, по-видимому, с активацией главного нейромедиатора торможения в ЦНС - у-амино-масляной кислоты (ГАМК) - посредством воздействия на специфические бензодиазепиновые рецепторы.

Изучение биологической активности многочисленных соединений группы бензодиазепинов позволило заключить, что проявление транквилизирующих свойств характерно только для

174

Диазепам (13) и оксазепам (15) получают аналогичным путем через диарилкетоны (20, 21, 23) и амид (22) В случае элениума (либриум, 14), а также альтернативного синтеза диазепама и оксазепама в качестве исходного соединения используют оксим диарилкетона (25). Этот оксим при его смешивании с хлорангидридом хлоруксусной кислоты легко циклизуется в 2-хлорметилзамещенный хиназолин (26). Семичленный диазепи-новый гетероцикл формируют расширением пиримидинового фрагмента этого хиназолина. Превращение начинается с атаки п-дефицитного атома С-2 пиримидинового фрагмента нуклео-фильной частицей (гидроксилом или метиламином). Затем сле175

yyNH2

c|AActNOH

ДУЕТ РАСКРЫТИЕ СВЯЗИ C2-N3 ШЕСТИЧЛЕННОГО ГЕТЕРОЦИКЛА И РЕ-ЦИКЛИЗАЦИЯ В СЕМИЧЛЕННЫЙ ЦИКЛ С УЧАСТИЕМ ХЛОРМЕТИЛЬНОЙ ГРУППЫ. ТАКИМ ОБРАЗОМ ПОЛУЧАЮТ ТРАНКВИЛИЗАТОР ЛИБРИУМ (14) И БЕНЗОДИАЗЕПИН (24). ОБА ПРОДУКТА СТАНДАРТНЫМИ МЕТОДАМИ МОГУТ БЫТЬ ПРЕВРАЩЕНЫ В ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (13) И (15):

xiNH2

.NHAc

1 HCI. H2O,

2 NAN02/HCI/H20

(20)"

(1«) Ph (13) Ph (15) Ph

оксазепам диазепам оксазепам

АЛЬПРАЗОЛАМ (27) - ОДИН ИЗ САМЫХ ПОПУЛЯРНЫХ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ (АНКСИОЛИТИКОВ). ОН ИМЕЕТ СТРОЕНИЕ БЕНЗО[*Г]-1,4-ДИА