химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

УЧАЕМЫЙ ПРИ ЭТОМ ЕНАМИН (157) ПОДВЕРГАЮТ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЙ ТЕРМОЦИКЛИЗАЦИИ С ОБРАЗОВАНИЕМ ЭФИРА 3-ХИНОЛИНОНКАР-БОНОВОЙ КИСЛОТЫ (158). ПОСЛЕ ГИДРОЛИЗА И ДЕКАРБОКСИЛИРОВА-НИЯ ПОЛУЧАЮТ ХИНОЛИН-4-ОН (159), КОТОРЫЙ ДЕЙСТВИЕМ ХЛО-РОКСИДА ФОСФОРА ПРЕВРАЩАЮТ В 4,7-ДИХЛОРХИНОЛИН (160). СЕЛЕКТИВНОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ АТОМА ХЛОРА ПО ПОЛОЖЕНИЮ С-4 (ГИДРОКСИТАУТОМЕР) НА ДИАМИНОПЕНТАНИЛЬНЫЙ РАДИКАЛ ПРИВОДИТ К ХИНГАМИНУ (150) (ОН НАШЕЛ ПРИМЕНЕНИЕ НЕ

1 POCI3

Nl+j, Д* (фенол бУводн) c|

Me

HNCH(CH2)3NEt2 .OMe

2 НА

(152) акрихин

140

141

Отдельную группу антисептических, антибактериальных и противогрибковых лекарственных веществ составили 8-гид-роксихинолины. Хинозол (164) нашел применение в качестве антисептика для дезинфекции рук, а также ран, язв и т.п. Его 5-нитропроизводное (5-НОК, 165) является эффективным антибактериальным агентом, применяемым при инфекции почек и мочевыводяших путей. Дизамещенные оксихинолины - энтеро-септол (166) и хиниофон (167) - используют при лечении дизентерии, диспепсии, кишечных инфекциях и суставном ревматизме. Синтез указанных средств базируется на реакции Скраупа с использованием замещенных аминов, глицерина (или акролеина) и серной кислоты:

0№ ОН(164,165| °Н ,166, 167)

(164) R > н, хинозол, (166) R1 = О, R2= I. энтеросептол,

(165) R = N02. 5-НОК, (167) R1= SO3H. R*= I, хиниофон

В конце 1980-х годов в медицинскую практику вошли синтетические антибиотики норфлоксацин (168) и офлоксацин (170), обладающие широким спектром антимикробной активности. Они селективно ингибируют ДНК-гиразу и тем самым нарушают нормальный ход развивки двойной спирали кольцевой ДНК у патогенных бактерий. Ведутся интенсивные поисковые работы по синтезу производных хинолон-3-карбоксикислот, особенно содержащих при С-6 фтор, а при С-7 - пиперази-нильные заместители. Синтезированы и испытаны многие тысячи подобных фторхинолонов:

о о

FYSRY^VC00H FNT^Y^VCOOH

>0 R

(168, 169)

JL JL J I168) R - ET. норфлоксацин, Л X I

r-^N'^-'^N (169) R- Л ципробей (^^NT^r^tf

и J J, (ципрофпоксацин) I I I I

(170) офлоксацин

Синтез норфлоксацина (168) начинается с конденсации по типу присоединения-элиминирования дигалогенанилина (171) с этоксиметиленмалонатом (172). Образующийся при этом имин (173) термически циклизуют в смесь таутомерных хинолинов

OEt

CH»qcocЂi)2.

(174, 175). Региоселективность такой циклизации обеспечивается стерическим контролем атома хлора. N-Алкилированием хинолина (175) с последующим гидролизом эфирной группы и нуклеофильным замещением атома хлора в енамине (176) на пиперазинильный радикал получают антибиотик (168):

OH

F ELOOC UN

XX*

(171) (173) "E,OH ОГ^^ИГ

дмсо

9 О (174) ^

Г || II 1 EHOH-.

"^КЛ^ 2H\H20,4

(1Г5) н

FV^A^COOE»icijnu_ F^]Q^jfC00H

В структуре офлоксацина (170) имеется хиральный центр. Установлено, что S-энантиомер лучше растворим в воде и более активен.

Антибактериальный препарат того же ряда ципробей (169), по данным за 1990 г., входил в первую десятку по суммам мировых продаж лекарственных средств. При изучении зависимости структура-активность оказалось, что введение 1-циклопро-пильного заместителя резко усиливает антибактериальное действие фторхинолонов.

По вышеприведенному пути синтеза норфлоксацина (168) нельзя получить ципробей (169) из-за невозможности проалки-лировать хинолины (175) бромциклопропаном. Поэтому ципробей синтезируют на основе хлорангидрида тригалогенбензойной кислоты (177), которую конденсируют с 3-диметиламино-акрилатом (178) с образованием аминовинилкетона (179). Эта реакция происходит и с аминоциклопропильным производным акрилата. Однако более эффективным способом введения ами-ноциклопропильного радикала оказалось замещение диметила-минного фрагмента в молекуле (179) аминоциклопропаном. Циклоконденсацию циклопропиламиновинильного производного с образованием хинолинонового ядра проводят в присутствии гидрида натрия. Затем, после стадии гидролиза, атом хлора при

142

143

С-7 В СОЕДИНЕНИИ (180) ЗАМЕЩАЮТ НА ПИПЕРАЗИНИЛЬНУЮ ГРУППУ:

О О

+ CH=CHCOOEt NEl3

Cl Cl (178)

(177) 1 ' О

ру:;ху'с^С00Е| 1 H2N-<]

rrXJL,, CH 2 NaH,

11791 NM®2 3 K0H

ДМСО

11 4 HCI

A

+ NH NH

(169)

ципробей

(180)

ОКСОЛИНОВАЯ (181) И НАЛИДИКСОВАЯ (182) КИСЛОТЫ СЫФАЛИ РОЛЬ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ФТОРХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ ЭТИ КИСЛОТЫ САМИ ЯВЛЯЮТСЯ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫМИ АНТИМИКРОБНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ, ПРИЧЕМ КИСЛОТА (181) В 10 РАЗ АКТИВНЕЕ ИНГИБИРУЕТ ДНК-ГИРАЗУ, ЧЕМ ЕЕ АЗААНАЛОГ (182) КИСЛОТУ (182), ИСПОЛЬЗУЕМУЮ ГЛАВНЫМ ОБРАЗОМ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ, ПРОИЗВОДЯТ АНАЛОГИЧНО СИНТЕЗУ НОРФЛОКСАЦИНА ЧЕРЕЗ ИМИН (183) И НАФТИРИДИН (184)

Me'

(182) |L, нагидиксовая кислота О

^COOB ^^JL.COOEt

<тхУС00Н /хУ0Ш

(181) г?| оксолиновая кислота

250°С I |1 | ЕЮН Ме-"^-ы--ччи-'

ЕЮН Ме

1 NaH KI^^KI^ 2 Et-Br N N 3 OH-(184) и (-ЕЮН)

NH2

N N (183)

+ CH-CЂt

'/ C(COOEt)2 (172)

M

страница 50
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
экраны на мероприятие москва
Рекомендуем компанию Ренесанс - лестница деревянная цены - качественно, оперативно, надежно!
кресло ch 999
хранилище вещей москва недорого

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(11.12.2016)