химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

римолекулярной циклоконденсации промежуточного 3-бензоилпиперидеина. В результате образуется инденопиридик (96), диеновый фрагмент в котором частично восстанавливают натрийборгидридбм и получают тетрагидроинденопири-дин (94):

,CN

А

гидролизуют до кислоты, которую превращают в хлорангидрид (98). Этерификацией последнего получают меперидин (99):

NaNH2 толуол - 40°С

.CN О

/ \ -20°-»+.

1 Н+, Н2О: PH ё-А

(97) I 1 ' Me

2 SOCI2

(98)

(99-103)

R

(99) R = Me, меперидин (петидин, лидол)

анальгетики R (101) морферидин,СН2-СН2—1*2 (100) аниперидин,

(102) карбетидин

(103) фуретидин

Ведутся работы по модификации заместителей и степени насыщенности этой полициклической системы с целью усиления антигистаминного действия, а также изменения картины фармакологической активности (антидепрессантный, антиаритмический и другие эффекты).

5.4.3. Анальгетики и транквилизаторы пиперидинового ряда

Группа важнейших анальгетиков пиперидинового ряда берет свое начало с 1940-х годов, после создания меперидина (петидин, лидол, 99). Это обезболивающее лекарственное вещество, обладающее, кроме того, выраженным спазмолитическим действием, остается до сих пор широко применяемым препаратом наряду с целым рядом его ближайших структурных аналогов - анилеридином (100), морферидином (101), карбетидином (102), фуретидином (103). Его синтез начинают с конденсации бис(2-хлорэтил)амина с нитрилом фенилуксусной кислоты в присутствии амида натрия. Полученный 4-цианопиперидин (97)

R = -COOEt, -ОСОРгор, П-С3Н7

Обнаружение анальгетической активности у большой серии производных 4-фенилпиперидина, синтезированных на основе идеи упрощения структуры известного природного анальгетика морфина, привело к правилу Беккета-Кейзи, оказавшемуся, несмотря на свою упрощенность, полезным на определенном этапе создания фармакологического блока морфиноподобных анальгетиков, особенно в 1960-1970-х годах. В соответствии с этим правилом, при "конструировании" потенциального анальгетика опиоидного типа (взаимодействующего с рецептором морфина) необходимо, чтобы его структура включала-1) четвертичный атом углерода; 2) ароматическое кольцо при этом атоме; 3) третичный атом азота на расстоянии, эквивалентном двум атомам углерода 5Р3-конфигурации, считая от указанного четвертичного атома углерода:

Фармакофорный фрагмент по Беккету-Кейзи для пиперидиновых опиоидных анальгетиков

Так, расширение шестичленного пиперидинового кольца до семичленного [см. этогептазин (104)] или сужение гетероцикла до пирролидинового [см. пролидин, (106)] не снижает аналые-тическую эффективность. Это правило "работает" не только в случае алкоксикарбонильного заместителя при С-4 гетероцикла, но и при его замене на такие группы, как гидроксильная, ацилоксильная, амидная и алкильная (хотя есть и значительное число примеров несоответствия этому правилу). Так, продин

132

133

Ph. OCOE1 N—'

(105), пролидин (106) и промедол (107) являются эффективными анальгетиками:

Ph

.OCOEt

Ph COOEt ph. ,OCOEt

Me'

^N-^Me

I

Me

(107) промедол

D Јr

N N

Me

(104) этогептазин (105) а-продин

(100)пролидин

Однако сохранение высокого уровня анальгетической активности требует наличия метильной группы в р-положении гете-роцикла. Установлена зависимость уровня биоактивности от абсолютной конфигурации асимметрических центров в молекуле анальгетика: например, а-продин (105), имеющий 3-метильный и 4-фенильный радикалы в /и/>анс-диэкваториальном положении, обладает наибольшей активностью.

PhvXN

.COOEt

1 NaNH2 толуол.

/ 1 NaNH?,

Г

CN

Этогептазин (104) получают последовательным алкилирова-нием фенилацетонитрила через производные (108) и (109). Соединение (109) термически циклизуют и превращают циангруппу в этоксикарбонильную:

I 2Br._^CI I ) 2H*,H20,

NMe2 jlN 4 3 EtOH Д

1 Ддо220°С Ph (- MeCI),

(104)

Me (109)

2 Br^v^NMe2 -20°С ->*20°С

(108)

Me этогептазин

Для формирования несимметрично замещенного пипериди-нового кольца в продине используется присоединение метиламина к акрилату, а затем р-аланина (110) к метакрилату. Образовавшийся таким образом бис(метоксикарбонилалкил)-амин(Ш) циклизуют по методу Дикмана в пиперидон (112), который гидролизуют и декарбоксилируют, получая 3-метилпиперидон (113) Введение фенильного заместителя и пропионилирование завершают синтез продина (105)'

+ СН2*С-СООМе

Ph. OCO

f (Ю5) Me продин

СН^СН-ССЮМе + МеЫНг -»- MeNHCh^CHzOOOMe — *?

О <110> О Ph OCOEt

MeOOC. ,СООМе Ji СООМе JF МЕ .X. ^Ме

**Ме ^Нг, [ Р-ме1 И*. HgO FJFL PhU

(112)

(113)

Me

psj— 2 Д. -CO2 2 EtCOCf

<111» Me

В середине 1950-х годов был разработан синтез промедола (107), который остается ведущим анальгетиком в России. Взаимодействием ацетона с винилацетиленом по методу Фаворского (КОН, эфир) получают карбинол (114) Его дегидратируют в винилизопропенилацетилен (115) и последний гидратируют по методу Кучерова в винилаллилкетон (116), который самопроизвольно и

страница 47
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
свадебный букет невесты купить москва
Фирма Ренессанс: установка лестницы в доме на второй этаж цена - цена ниже, качество выше!
кресло офисное престиж купить
транс сервис временное хранение вешей

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(09.12.2016)