химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

ают в присутствии семикарбазида в семикарбазон (29), который гидролизуют в кислых условиях в альдегид (30) Последний конденсируют с пиримидиндионом и в образовавшемся пиколилметиленпиримидине (31) восстанавливают азадиеновый фрагмент в енаминный, получая соединение (32а). Его ими-нольный таутомер (326) переводят затем в синтон (25), замещая последовательно 2-гидроксигруппу на хлор (действием POCI3), а атом хлора - на метоксигруппу (действием более сильного нуклеофила - NaOMe)

Первым препаратом рассматриваемой серии противоязвенных лекарственных средств был циметидин (тагамет, 38), внедренный в медицинскую практику в 1980 г. и долго лидировавший по сумме продаж в 80-е годы. Циметидин по сравнению с ранитидином и лупитидином содержит вместо фуранового фрагмента имидазольный, а такие препараты, как фамотидин (43) и иизатидин (49), содержат тиазольный цикл Тем не менее удобнее рассмотреть синтезы препаратов (38), (43) и (49) в этом разделе, так как все лекарственные вещества этого ряда имеют много общего. Во-первых, все они содержат аминоалкилтиоме-тильный фрагмент, который тиометильной группой связан с тс-избыточным пятичленным гетероциклом. а аминной группой этот же фрагмент связан с протяженной электроноакцепторной группировкой, обычно содержащей несколько гетероатомов (аминонитроэтенильная группа, аминопиримидинильная, цианамидиновая и др.). Во-вторых, для этого блока противоязвенных препаратов выявлен один и тот же механизм биодействия - они являются антагонистами гистамина на Н-рецепторах.

В структуру циметидина (38) входит замещенное имидазоль-ное ядро, которое получают конденсацией формамида с 2-хлорацетоуксусным эфиром (33). После восстановления сложно-эфирной группы в имидазоле (34) до спиртовой осуществляют нуклеофильное замещение ОН-группы на аминоэтилтиольную Образовавшийся амин (35) обрабатывают тиоацеталем цианизо-цианата (36), что приводит к продукту (37), в котором затем замешают метилтиогруппу на метиламинную, получая циметидин (38):

О О /СООЕ1

II II N—< 1 L1AIH4.

(34)

H

Ме-0-СН-СГ + 2НС.Н2сно

CH2S^V-NH2

(37)

vMe

• MeNH'

* N=C-N=C(SMe)2 4N Me (ЗБ) H<35>

^ N—/ HNMe

(38) циметидин

чГГ"Ме H

2NH2-C-NH2 + а-снг-с-снг-а

При синтезе фамотидина (43) тиазольный синтон (39) формируют конденсацией двух молекул тиомочевины с 1,3-дихлорацетоном. Затем в нем замещают S-диаминохлорметиль-ную группу на цианэтильную, действуя хлорпропионитрилом На следующих четырех стадиях 2-аминогруппу в соединении (40) превращают в гуанидиновую (через соединение 41), получая тиазол (42). Последние две стадии заключаются в кислом гидролизе CN-группы тиазола (42) до амидной, которую затем конденсируют с аминосульфамидом'

S О N /CH2-S-C(NH2)2

*" А 5 ° + С,-СИ2СИ2^ ~*~

4

H2N 0 l? Л 3

Ph-C-NH-C-NH'^S

CH2-S<;H2CH2CN

(41)

2 Mel,

3 NH3

N_XH2-S-CH2CH2CN -*? Jl~\ + PtvC-N=OS

n_,CH2-S-CH2CH2-C=N-S02-NH2

H^-^S о

(40)

NH2

n_XH2-S-CH2CH2CN

G=N'

2 S02(NH2)2

(43) Чвмотидин

H2N

H2Ns Л \ 1 МеОН/на HoN,

*• r-w'V' - —

92

93COOEl

1 NaBH4,

Препарат низатидин (49) синтезируют, начиная с конденсации этилбромпирувата (44) с диметиламинотиоацетамидом (45), которая протекает, по-видимому, через нуклеофильное замещение брома с последующей циклизацией и дегидратацией. В результате формируется замещенный тиазол (46). После восстановления в нем этоксикарбонильной группы гидрид-ионом до гидроксиметильной замещают гидроксил на аминоэтилтиольную группировку Полученный при этом тиоэфир (47) взаимодействием с замещенным нитроэтиленом (48) превращают (с выделением меркаптана) в низатидин (49)'

COOEt

CH2Br - HBr,

(44) "H2° Me2NCH2'

CH2S(CH2)2NH2

+ MeSC=CHN02 \ NHMe ,48)

,NH2 (45) S

2 US'

Me2NCH2'^s'' (47)

S (46)

CH2S(CH2)2NHC=CHN02

\\ NHMe

S (49) низатидин MeSH Me2NCH2'

5.3.2. Синтез производных пиррола

Производные пиррола занимают особое место в ряду биологически важных соединений. Достаточно сказать, что основу витамина Bi2, а также "пигментов жизни" - гемоглобина, хлорофилла, цитохрома - составляют порфириновые тетрапирроль-ные макроциклы

5.3.2.1 Производные пирролидина в качестве ноотропных и антигипертензивных средств

Среди синтетических производных пирролидина выделяются две группы биологически активных веществ' психотропные и антигипертензивные лекарственные средства. В настоящее время пользуются большой популярностью ноотропные препараты (noos - мышление, tropos - сродство). Некоторые из них являются безрецептурными и широко используются для улучшения интегративных функций мозга, памяти, внимания и обучаемости. Первым из этой группы психотропных препаратов, возникшей в 1970-х годах, стал пирацетам (ноотропил, нормабрейн). Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в отличие от своего химического аналога - нейромедиатора у-аминомасляной кислоты (см. разд. 2.5.3), нормализации функции которого он, по-видимому, способствует Пирацетам

страница 34
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
плитка jesien
подарки на новоселье прикольные
pamos ванны
vl 50-30/25-2d vertro

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(03.12.2016)