химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

теина и валина:

R-NH

b"VMe

оАэн

H2N"^CCOH H2N ХООН

0цистеин

Подобный дипептидный остов пенициллина, по-видимому, имитирует фрагмент белковой молекулы, на который фермент конформационно "откликается" (узнает), допуская антибиотик к своему активному центру.

Применяют пенициллины для лечения пневмоний, ангины, туберкулеза, дизентерии, раневых и гнойных инфекций и других заболеваний.

"V'2

V-r

Недостатком большинства пенициллинов является их малая кислотоустойчивость (быстрый гидролиз лактамного ядра при приеме внутрь), узкий спектр действия (они не подавляют грам-отрицательные бактерии) и быстрое развитие резистениии у бактерий. Последние два обстоятельства объясняются выработкой микроорганизмами фермента пенициллиназы (р-лак-тамазы), которая легко раскрывает лактамный цикл пенициллинов, превращая их из производных 6-аминопенициллановой кислоты (24) в неактивные производные пенициллоиновой кислоты (25):

Ме+ R1COOH,, Me СООН

ЧИ2 H2N, С °* <

такMe

rV

HN-У»

и \

о*? он

СООН

Qr /ме (26-28) СООН

(25)пенициллоиновая кислота

н*и™ VtV»+R1COOH. HNAR

(24) аминопенициллановая кислота

(26) R1=PhOCH2, фзноксиметилпенициллин,

(27) Rl=phCH(NH2), ампициллин,

(28) R1=4-H&CgH4-CH(NH2), амоксиллин (амоксициллин)

Для преодоления этих недостатков получено огромное число полусинтетических пенициллинов, среди которых найдены препараты, достаточно устойчивые к действию кислот и лактамаз,

83

например феноксиметилпенициллин (26), ампициллин (27), амоксиллин (28). Они получили широкое применение в настоящее время [амоксиллин (28) в 1990 г. занял 23-е место по сумме продаж среди всех лекарств в мире|. На первой стадии промышленного производства пенициллинов осуществляют биосинтез аминопенициллановой кислоты (24), используя куль-туральную жидкость плесневого гриба или чистый фермент пе-нициллинамидогидролазу. На второй стадии - химической -проводят ацилирование амина (24) соответствующей кислотой или ее хлорангидридом. получая разнообразные пенициллины.

Недавно создан антибиотик мециллинам (30), в котором вместо обычной 6-амидной боковой цепи имеется амидиновая фуппировка. Он оказался активным против грамотрииательных бактерий и эффективно используется для подавления инфекций мочевыводящих путей, особенно вызванных Escherichia coli. Его синтезируют из аминокислоты (24), взятой в виде четвертичной соли с триэтиламином, действием на нее хлорида N-меток-симетиленазонийциклогептана (29):

H2N ,^CH=N

<24) ^ (29) (3°) "ецилпинам СООН

Природную клавулановую кислоту (4), не обладающую антибактериальной активностью, используют в медицине в качестве стабилизатора пенициллинов, так как она необратимо ингиби-рует действие р-лактамаз, дезактивирующих пенициллины. С этой целью созданы комбинированные антибиотические препараты, например амоксиклав или клавулин [включает амокси-циллин (28) и кислоту (4)), в которых клавулановая кислота (4) "отвлекает на себя" фермент, а пенициллин без помех "работает" с патогенными бактериями.

Модификация структуры клавулановой кислоты, в частности замена пятичленного оксазолидинового цикла на шестичленный оксазиновый, позволила синтезировать сильный антибиотик третьего поколения - моксалактам (31). Он обладает длительным антибиотическим действием, устойчив к лактамазам и низкотоксичен. Но в настоящее время он дорог, так как схема его промышленного синтеза включает 16 стадий. В качестве исходного сырья используется S-оксид пенициллина (32). На первой стадии тиазол иди новое кольцо в оксиде (32) раскрывают под действием трифенилфосфина. При этом происходит де-сульфуризация, сопровождающаяся аннелированием лактамного кольца новым оксазолиновым ядром и образованием соединения (33). На следующих этапах проводят гидроксилирование С=С-связи и рециклизацию с образованием оксазинового гете-роцикла (34а). Затем серией реакций получают 3-хлорметил-производное (346), которое на последней стадии сочетают с 1-метилтетразол-5-тиолатом натрия, получая моксалактам (31) с общим выходом около 20%:

5.2.3. Цефалоспорины

Более устойчивыми к действию р-лактамаз являются цефалоспорины (7) - продукты метаболизма фибов Cephalosporinum. Они стали входить в медицинскую практику с 1960-х годов, и к настоящему времени используется большое число природных и полусинтетических антибиотиков этой группы. Механизм их биодействия сходен с механизмом действия пенициллинов (ингибирование транспептидазы, участвующей в синтезе белковой оболочки патогенной бактерии). Структурно цефалоспорины подобны пенициллинам, но в них р-лактамное кольцо конденсировано с шестичленным тиазиновым циклом. Если цефалоспорины первого поколения, такие как цефатриазин (35), це-фазолин (36), цефалотин (44), цефалоридин (45) и др., эффективны против фамположительных бактерий, то представители второго поколения - цефаклор (37), цефуроксим (38) и др. -подавляют некоторые фамотрицательные бактерии (кишечную

84

85

палочку и др ) Цефотаксим (39)

страница 31
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
Кликни и получи скидку по промокоду "Галактика" в КНС - купить ssd для ноутбука - мегамаркет компьютерной техники.
купить меховой конверт
посуда роял германия цена
Nadoba Ursa купить

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(24.02.2017)