химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

ешсШшт (1929 г) и последующего выделения из нее действующего начала - пенициллина (1940 г.). Во время второй мировой войны пенициллин использовался в больших масштабах, хотя его строение было установлено лишь в 1945 г. с помощью рентгеноструктурного анализа Для ученых казалось невероятным, что этот антибиотик содержал четырехчленный (3-лактамный цикл, так как в то время считали, что азетидиновые циклы чрезвычайно неустойчивы. Оказалось, однако, что именно этот гетероцикл является ответственным за антибиотическое действие не только пенициллина, но и целого ряда других, открытых много позднее групп природных и полусинтетических антибиотиков:

он

соон

(1а) нокардицины ОН Ме-НС.

Ме-НС-.1/=, R

(16) монобактамы -Nсоон

(4) клаауланован кислота

~Г V- S-CH2-CH2NH

СООН (2) карбапенемы

О

II

СН-СН2ОН R С NH

о^С^~сН2°-Ас

соон

(5) па немы

78

79

0^-N-^/ Me соон

(в) пенициллины

R2-C-NH R1

Т [ | R) R1=H цефелоспорины

qСООН R1=CHO хитиноеормны

Существует ряд методов синтеза азетидин-2-онового ядра.

Так, при получении монобактамов (16) используют производные (+)-винной кислоты (8), которые ииклизуют в соединения

(9). Аналогичный лактам (11) можно получить карбонилированием замещенных азиридинов (10) при нагревании под давлением на родиевых или никелевых катализаторах:

fOo, tOH Rio, com R1

OCOPh

R (10)

CO+ ы

4OCOPh

(8)

(9)

. кат, 90°C, O*' 4r 20 атм (11)

Все нокардицины (la) и монобактамы (16) имеют в положении 3 лактамного кольца амидную группу. Ниже приведена структура двух монобактамов - азтреонама (12) и карумонама (13):

N-O-R2

H3N—\_i~ QHfS—f (12) R1=mna«r>Me R2=sC(Me)2COOH,a3TpeoHaM,

SO3

(13) R1=4UC-CH20CONH2.R2=CH2COOH карумонам

Су V

Азтреонам является хорошим ингибитором бактериальной цефалоспориназы. Его применение в комбинации с антибиотиками цефалоспоринового ряда позволяет предотвратить их быструю дезактивацию (гидролиз) вышеназванным ферментом. В отношении к другим р-лактамазам и пенициллиназам азтреонам проявляет значительно меньшее ингибирующее действие, чем клавулановая кислота (4).

Карбапенемы (2) имеют строение азетидинопирролина с узловым атомом азота. В положении 6 они имеют гидроксиэтиль-ную группу, в положении 3 - карбоксильную, а при С-2 - ами-ноэтилтиольную. Природные карбапенемы продуцируются микроорганизмами в очень малых количествах. Их высокая антибактериальная активность, особенно к грамотрицательным бактериям, привела к разработке синтетического пути их получения на основе внутримолекулярной циклизации L-аспарагиновой кислоты (14) в лактам (15). При получении тиенамицина (2а) и имипенема (26) лактам (15) гидроксиэтилируют этаналем и соединение (16) с помощью нескольких реакций переводят в диазопроизводное (17), которое аннелируют в бициклическое соединение (18). Затем кетонную группу енолизируют и вводят аминоэтилтионильный заместитель в положение С-2. После снятия бензильной защиты получают тиенамицин (2а). Последний действием муравьиной кислоты и аммиака превращают в имипенем (26):

„СООВп

I—( * МеСНО^

PhCH2OOC-CH2CH(NHR)-COOCH2Pri -»- 1 1

(1*) R=SiMe3 О*

HO Me HC'

I—NH (15)

HO Me

HC' (N2 COOBn

HC' cOOBn

J—к

or 4H

(16)

/\/NHR2

(2a) R2=K таенамицин,

C00H (26) R2= -CH=NH, имипенем

Карбапенемы первого поколения проявляют нефротоксич-ность и нейротоксичность. Кроме того, они малоустойчивы при хранении и быстро метаболически разлагаются почечной дегид-ропептидазой. В связи с этим разрабатываются препараты следующего поколения, проявляющие в меньшей степени указанные недостатки. Так, в середине 90-х годов в лечебную практику был введен высокоустойчивый и высокоактивный препарат ме-ропенем (2в):

ОН

CONMe2

СООН (2в) меропенем

Тринемы (или трибактамы, трициклические бактамы) (3) являются полностью синтетическими р-лактамными антибиотиками широкого спектра биоактивности. Так, тринем GV 129606Х (22) представляет собой новый мощный антибиотик против грамположительных и грамотрицательных бактерий, который устойчив к действию р-лактамаз с большим временем полужизни. Его синтез осуществляют на основе коммерчески доступного азетидинона (19), который конденсируют с енольным производ80

81

Ме R-0-CH

ным 2-аминоциклогексанона (20), получая соединение (21). Эта реакция слабо катализируется кислотами Льюиса, но система FeCl3/Fe2 (СО)9 обеспечивает хороший выход. Лактам (21) через производное (22) и ряд его реакций превращают в тринем (23):

ь +rv

Q>-NH \^ -т Fea3/Fe2(CO)9 tf

(19) (20) 0-SiMe3

Me

соовп R-o-сну

^СООВпMe OR

1 CICOCOOBn, не' : \i—4

пиридин, CH2CI2 '/

H^Nv^CHjOH HS,

тивируют клеточную транспептидазу, катализирующую поперечное сшивание белков, ковалентно связываясь с ее активным центром. Циклическая часть молекулы пенициллина формально может быть представлена дипептидом, составленным из а-аминокислот - серина и цистеина или цис

страница 30
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
холодильники samsung rl52tedsl как заменить вентилятор холод камеры
такси премиум москва
http://www.prokatmedia.ru/notebook.html
обслуживание чиллеров dantex цена

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(24.07.2017)