химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

OMe NHCOOMe NHCOOMe SO2NH2

SO2NH2

(3)

NH2

стрептоцид

Было синтезировано несколько десятков тысяч производных стрептоцида (3), из которых в практику внедрено более 30 лекарственных веществ. Модификации структуры проводились главным образом по двум аминогруппам и привели к заметным изменениям фармакологической картины биодействия получаемых производных, что позволяло конкретизировать пути их применения (при инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевых путей, глазных и др. болезнях), улучшить их проникание в биожидкости, ткани, через клеточные мембраны, а также пролонгировать действие лекарственных веществ. Следует отметить, что перемещение в фармакофоре аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, а также ее замена на любой безазотистый заместитель ведет к исчезновению биоактивности. Введение заместителей в сульфамоильную группу изменяет токсичность лекарственного вещества. Ниже представлена схема синтеза четырех лекарственных веществ сульфаниламидной серии - сульгина (8), сульфадимезина (10), норсульфазола (12) и сульфафуразола (14), получаемых типичной конденсацией ароматического сульфонилхло-рида (5) с различными аминными компонентами (7, 9, 11, 13):

NHCOOMe NH2

H2N

NH HCI -AcOH*

H*N О ] NH2

S02CI гуанидин S02NH C=NH

(5) (8) сульгин

70

(4^

Me

Me l

H2N 0=C

' N (9)

S02NH—(4

(Ю) 1

сульфадимезин NH2

)=NH ? CH2

H2N 0=C H2NI 112)

SO^H-норсульсрэзол Me Me

"*nX 1 N(Et)3 м«° N"2 2 K0H H2°

Me

<5L

СН2С1

NH2

("I

OH

>(S)

H2N H2N

S02NH

N

Me'

O-N

Me

NH2OH

<"> Me

сульфафураэол

XR + глутамат

Механизм антибактериального действия сульфаниламидов хорошо изучен. Известно, что микроорганизмы в своем развитии синтезируют фолиевую кислоту (15, витамин Вс), которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримиди-новых оснований. Структура нормальной фолиевой кислоты содержит фрагмент я-аминобензойной кислоты (см. разд 5.4.11). Однако фермент, осуществляющий синтез этого витамина в присутствии лекарственного вещества, вместо аминобен-зойной кислоты использует ее имитатор - антагонистический сульфаниламидный фрагмент. В результате микроорганизм синтезирует псевдофолиевую кислоту (16), что блокирует образование дигидро- и тетрагидрофолиевых кислот - нормальных метаболитов:

H2Nптеридил—сн2-0-Р-0-Р-ОН ОН ОН

XR = СООН, SO2NH2

< ферм , - Н4Р2О7

ОН 1 .—.

Ji^-NL^Ct^N—/ V-X-NH-CH-(CH2)2-COOH

H2N

j) J Т н соон

/^~N*^N (15) Х=СО, фолиевая кислота (витамин Вс)

(16) X=S02, псевдофолиевая кислота

В целом нарушается синтез нуклеиновых кислот и клеточных белков, что и лежит в основе бактериостатического и бактерицидного действия лекарственного вещества. Эти препараты не действуют подобным образом на клетки человека, так как его организм не вырабатывает витамины, а получает их с пищей.

71

Изучение побочных эффектов сульфаниламидных антибиотиков и синтез их многочисленных структурных аналогов привели к открытию среди них диуретиков и антидиабетических средств. Так, нуклеофильным замещением одного из двух атомов хлора в кислоте (17) первичным амином (18) (регио-селективность этой реакции диктуется, по-видимому, стериче-скими затруднениями, создаваемыми сульфамоильным заместителем) получен фуросемид (19), обладающий диуретическими и антигипертензивными свойствами'

(19)

фуросемид S02NH2

CISO3H, л

YY

Аналогичным биодействием обладает ряд дисульфамидов, например (23) и (24), в которых вторая сульфамидная группа формирует тиадиазиновое ядро. Их синтезируют введением двух сульфамоильных групп действием хлорсульфоновой кислоты на л»-хлоранилин (20). Дисульфаниламид (21) затем нагревают в муравьиной кислоте, что приводит к N-формиланилину (22), который циклизуют при нагревании в бензо-1,2,4-тиадиазин (хлортиазид, 23) При его гидрировании над катализатором или с помощью натрийборогидрида в водно-щелочной среде получают другой диуретик - гидрохлортиазид (24)'

С1ч л ,NH2

(20)

2 NH3 0°С->180°С

(21) S02NH2 H2N02S ^ S02NH2

* c'YYN*i ^*aYV*S

' „,„ о A^V,-NH или H2 кат 11

H2N02S H2N02S/^^;s;o

ТУ

О о

(23) хлортиазид (24) гидрохлортиазид

Установлено, что обязательным для диуретиков этого типа является наличие сульфамидной группы при С-7 (в пара-положении к аминной группе, что роднит их структурно с антимикробными сульфаниламидами), а также присутствие хлора (или нитрогруппы, или трифторметильной группы) при С-6 Введение в положение С-3 циклоалкильного радикала заметно усиливает полезный биоэффект, а наличие заместителей при N-4 или С-8 полностью дезактивирует молекулу. Следует отметить,

72

что сульфамиды (19), (23) и (24) нашли широкое применение в медицине.

C^NHCONH-n-Bu (28) толбутамид

2 н+.нго

SOjNHCONHBu (27) карбутамид Me

OjNHCONH-Prop (30) хлорпропамид

В середине 50-х годов найдены аналоги сульфаниламидов, проявляющие гипогликемические (антидиабетические, сахаро-снижающие) свойства К настоящему времени созданы и испытаны многи

страница 27
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
настенные зеркала купить
модуль понижающий для светодиодной ленты
детская кроватка 80га 180
wizardfrost.ru

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(29.03.2017)