химический каталог




Основы органической химии лекарственных веществ

Автор А.Т.Солдатенков, Н.М.Колядина, И.В.Шендрик

нтагонистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее предпочтительной для получения тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженными атомами N+ и О" составляет в этом случае 5,4 ± 0,4 А; для свернутой конформации оно находится в пределах 4,2-4,7 А):

2.5.3. Производные у-аминомасляной кислоты. Нейротротые средства. Витамин ВТ

Природный гомолог витамина В3 - пантогам (20) - встречается в растительном и животном мире. В пантогаме остаток ала-нина заменен на у-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая определяет спектр физиологического действия этого лекарственного вещества, применяемого при лечении умственной неR3 О

свернутая конфэрмация

R3

вытянутая конформация

R7 R5

R3 r5 r3 К" о

В настоящее время изучено терапевтическое действие многочисленных производных ГАМК и ее аналогов. Идея использо42

43

вать ГАМК и ее аналоги в качестве лекарственных веществ явилась частью эффективной стратегии поиска лекарств со структурой, подобной эндогенным соединениям. Это позволяет гарантировать селективность их центрального действия и низкую токсичность. Показано, что введение различных радикалов (R'-R6) в молекулу ГАМК приводит к значительным изменениям активности получаемых производных. Наличие атома хлора или гидроксильной группы при С-2 ГАМК (R6 = С1, ОН) придает седативные и антиконвульсивные свойства этим производным, а в случае аминогруппы (R6 = NH2) ГАМК-подобная активность у этого природного метаболита (который обладает, кроме того, определенной токсичностью) уменьшается. Введение по положению С-3 ГАМК гидроксильной группы (R5 = ОН, также метаболит) приводит к появлению противосудорожного эффекта. Этот препарат (гамибетал, буксамин) применяют в клинике эпилепсии. В случае производного ГАМК с R5 = Ph обнаружено седативное действие (противоэпилептический препарат фенигама), а при R5 = С6Н4С1-р - антиспастическое (лиоресал). Этерификация карбоксильной группы улучшает торможение моторной активности (ГАМК в виде эфира лучше преодолевает гематоэнцефалический барьер), но при этом увеличивается токсичность препарата. Метилирование аминогруппы (R1 и R2 = Me) или введение метильной группы по С-2 (R6 = Me) уменьшает ГАМК-эффект синаптического блокирования. Этот эффект совсем исчезает у амидной формы ГАМК, у у-бутиролактама и при введении в молекулу ГАМК по С-2 фе-нильного заместителя (R6 = Ph). Введение винильной группы в у-положение ГАМК усиливает ее противоэпилептические свойства. Этот препарат вигабатрин ингибирует (необратимо) фермент ГАМК-трансферазу. В арсенал противоэпилептических средств вошел также габапентин, в структуре которого р-углеродный атом ГАМК входит в циклогексановое кольцо. Оказалось, что циклоалкановый фрагмент способствует лучшему проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер. Считают, что габапентин стимулирует ГАМК-рецепторы.

В целом считается, что для проявления нейротропной ГАМК-подобной активности у потенциального лекарственного вещества в его структуре предпочтительно иметь свободные амино- и карбоксильную группы, что связано с необходимостью создания анионного и катионного зарядов (в виде бетаина) для взаимодействия с рецептором. Некоторые заместители могут резко изменять пространственную ориентацию лекарственной молекулы относительно ГАМК-рецептора. Оптимальная длина ее цепочки достигается при четырех атомах углерода с расстоя44 нием 5-6 А между зарядами для максимального ингибирующего действия и 3,7-4,5 А - для возбуждающего эффекта. Хираль-ность молекулы также может играть решающую роль, так как у 3-фенил ГАМК (фенигама) активна только (5)-(+)-форма.

ГАМК синтезируют из бутиролактона, получаемого на основе ацетилена. На первой стадии ацетилен гидроксиметилируют формальдегидом до 1,4-бутиндиола, который гидрируют до 1,4-бутандиола. Последний затем при нагревании над медным катализатором дегидроциклизуют в бутиролактон. Лактон при нагревании под давлением аммиака переводят в а-пирролидон, гндролизуемый затем в присутствии кислоты или щелочи в ГАМК.

Hz

НО-(СН2)4-ОНр

НС=СН + 2СН20 *>Н0СН2-С=С-СН2ОН 1 NH3

NH2(CH2)3-COOH

З-Арилзамещенные производные ГАМК - фенигама (24) и лиоресал (25) - получают в промышленности конденсацией ароматических альдегидов с нитрометаном через р-нитрости-ролы (21), которые реакцией присоединения диэтилмалоната превращают в этилат 2-карбэтокси-3-арил-4-нитробутановой кислоты (22). Это нитропроизводное затем восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея до лактама (23), последующий гидролиз которого в 20%-й НС1, сопровождающийся термическим декарбоксилированием, приводит к фенигаме (24) или лиоресалу (25):

(21)

R ,C0OEt

? NaCH(COOEl)2, МеОН

R-CHO + MeNCb -7-г R-CH^CHNC^

Оч0 --^^ NH^OHCH.COOH

мг>) meet n и п . г^у л^,,^

NO2 COOEt (22)

Н (23)

' АсОН.Д (21i

(24) R=Ph, фенигама.

(25) R=CgH4CI-p. лиоресал

Другая схема синтеза лиоресала основана на конденсации АгСНО ацетоуксусным эфиром. Последовательно получают производные дикарбоново

страница 18
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

Скачать книгу "Основы органической химии лекарственных веществ" (1.27Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [прайс-листы]  [форум]  [обратная связь]

 

 

Реклама
после замены катализаторов на пламегасители
фильтр воздушный fku купить
кровать марс с ящиками в белом цвете
урна для фудкорта купить

Рекомендуемые книги

Введение в химию окружающей среды.

Книга известных английских ученых раскрывает основные принципы химии окружающей среды и их действие в локальных и глобальных масштабах. Важный аспект книги заключается в раскрытии механизма действия природных геохимических процессов в разных масштабах времени и влияния на них человеческой деятельности. Показываются химический состав, происхождение и эволюция земной коры, океанов и атмосферы. Детально рассматриваются процессы выветривания и их влияние на химический состав осадочных образований, почв и поверхностных вод на континентах. Для студентов и преподавателей факультетов биологии, географии и химии университетов и преподавателей средних школ, а также для широкого круга читателей.

Химия и технология редких и рассеянных элементов.

Книга представляет собой учебное пособие по специальным курсам для студентов химико-технологических вузов. В первой части изложены основы химии и технологии лития, рубидия, цезия, бериллия, галлия, индия, таллия. Во второй части книги изложены основы химии и технологии скандия, натрия, лантана, лантаноидов, германия, титана, циркония, гафния. В третьей части книги изложены основы химии и технологии ванадия, ниобия, тантала, селена, теллура, молибдена, вольфрама, рения. Наибольшее внимание уделено свойствам соединений элементов, имеющих значение в технологии. В технологии каждого элемента описаны важнейшие области применения, характеристика рудного сырья и его обогащение, получение соединений из концентратов и отходов производства, современные методы разделения и очистки элементов. Пособие составлено по материалам, опубликованным из советской и зарубежной печати по 1972 год включительно.

 

 



Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100

Copyright © 2001-2012
(13.12.2017)